第一部分 慢性HCV感染并发慢性肾脏病与PNPLA3及TM6SF2基因多态性的关系目的:探讨遗传因素诱导的脂代谢紊乱与慢性HCV感染并发CKD的关系。方法:通过高通量基因测序比较了慢性HCV感染合并与未合并CKD者PNPLA3 rs738409及TM6SF2 rs58542926的基因变异规律,分析其基因多态性与慢性HCV感染者代谢异常风险和eGFR的关系,并进一步探讨了慢性HCV感染合并肾损伤的综合因素。结果:纳入1022名慢性HCV感染者中合并CKD者226人,未合并CKD者796人。与慢性HCV感染未合并CKD者相比,合并CKD者脂代谢紊乱现象更加明显,脂肪肝发生率明显升高(P<0.001),PNPLA3 rs738409非CC型和TM6SF2 rs58542926 CC 型的比例也明显增高(P<0.001);与 PNPLA3 rs738409 CC型者相比,非CC型者eGFR明显下降,并发重度肾损伤(G4/5期)的患者比例增高(P<0.001);TM6SF2 rs58542926 CC型较非CC型eGFR明显下降,合并CKD(G4/5期)的患者比例增高(P<0.001)。校正BMI、HOMA-IR、高血压病史等因素后,合并脂肪肝(OR=2.11,95%CI:1.24-3.60)、PNPLA3 rs738409 C>G 突变(OR=1.65,95%CI:1.18-2.31)是慢性HCV感染者并发CKD的独立危险因素,而TM6SF2 rs58542926 C>T者并发CKD 的风险降低(OR=0.40,95%CI:0.22-0.70)。结论:PNPLA3 rs738409与TM6SF2 rs58542926Entinostat纯度基因多态性变异是慢性HCV感染患者并发CKD的独立影响因素,而且与合并肾损伤的程度密切相关。第二部分 DAA治疗对慢性HCV感染者肾损伤转归的影响及其与PNPLA3和TM6SF2基因多态性的关系目的:探讨DAA抗病毒治疗慢性HCV感染合并CKD者在获得SVR48后肾损伤转归的影响因素。方法:纳入中国东北地区4家肝病中心372名慢性HCV感染者,包括143名合并CKD者与229名未合并CKD者,在DAA抗病毒治疗结束后继续随访,除观察DAA对慢性HCV感染合并肾损伤患者的抗病毒疗效外,重点探讨患者在获得SVR48后的肾功能转归情况,尤其是其和与脂代谢密切相关的PNPLA3及TM6SF2两个基因分别在rs738409和rs58542926位点单核苷酸多态性的关系。结果:无论是否合并CKD,DAA抗病毒治疗均可使慢性HCV感染者获得较高的应答率,不同CKD分期者对DAA的应答率没有差异;DAA治疗后获得SVR48后患者的肾损伤改善率可高达38.5%,而且CKWomen in medicineD G3-G5分期者,肾损伤的改善率并不低于平均水平(38.8%);PNPLA3非CC型较CC型者肾损伤进展率高(9.9%vs 3.9%),改善率更低(29.4%vs 59.6%),而 TM6SF2非CC型较CC型者肾损伤进展率低(0%vs 8.7%)、改善率高(76.5%vs 33.3%);与肾损伤无明显改善患者相比,PNPLA3 rs738409位点CC基因型和TM6SF2 rs58542926位点非CC基因型患者在肾损伤明显改善者中的比例高;多因素分析表明 HOMA-IR≥2.5(OR=2.62,95%CI:1.09-6.30)、总胆固醇水平(OR=1.72,95%CI:1.09-2.73)、合并脂肪肝与否(OR=3.51,95%CI:1.42-8.65)以及 PNPLA3 rs738409 C>G(OR=2.56,95%CI:1.08-6.03)和TM6SF2 rs58542926 C>T(OR=0.17,95%CErdafitinib体内实验剂量I:0.04-0.79)是DAA抗病毒治疗后肾损伤转归的重要影响因素。结论:HCV感染合并CKD者获得持续病毒学应答后其肾损伤可在很大程度上逆转;多种代谢异常因素,尤其是与脂代谢密切相关的PNPLA3 rs738409与TM6SF2 rs58542926单核苷酸多态性影响肾损伤的转归。