SRC信号通路

目的 分析老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者合并肺栓塞现状及影响因素。方法 选取2021年12月至2022年12月本院收治的老年COPD患者100例为研究对象，按照是否合并肺栓塞分为对照组60例(未合并肺栓塞)和实验组40例(合并肺栓塞)。比较两组患者临床特点，分析影响因素。结果 两组患者性别、年龄、临床胸痛表现、临床咯血表现、临床咳嗽表现、临床呼吸困难表现比较差异均无统计学意义(均P>0.0Medical diagnoses5),两组患者静脉血栓史、卧床时间≥7 d、长期服用抗凝药物以及抗血小板药物、临床晕厥表现、临床下肢血栓形成表现、动脉血二氧化碳分压、D-二聚体、主肺动脉/升主动脉>1、合并恶性肿瘤、肥胖方面比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。多因素logistic回归模型分析结果显示：卧床时间≥7 d、静脉血栓史、D-二聚体、主肺动脉/升主动脉>1为老年COPD患者合并肺栓塞的危险因素(均P<0.05),长期服用抗凝药物以及抗血小板药物、动脉血二氧化碳分压为老年COPD患者合并肺栓塞的保护因素(均P<0.05)。结论 卧床时间≥7 d、静脉血栓史、长期服用抗凝药物以NVP-TNKS656及抗血小板药物、D-Dinaciclib二聚体、动脉血二氧化碳分压、主肺动脉/升主动脉>1等是老年COPD患者合并肺栓塞的主要影响因素。

目的:探讨桂枝汤加减治疗在产后荨麻疹患者中的应用。方法:依据随机数字表法分配原则将60例产后荨麻疹患者分为对照组(30例)和观察组(30例)。对照组给予炉甘石洗剂外用联合氯雷他定片口服治疗，观察组给予炉甘石洗剂外用联合桂枝汤加减治疗。两组均治疗28 d,随访3个月。对比两组治疗后的临床疗效，治疗前后的临床症状积分、免疫功能、血清组胺、白介素-4(IL-4)、购买GSK2118436白介素-2(IL-selleckchem Emricasan2)水平、生活质量评分，治疗期间安全性。结果:观察组治疗后总cholesterol biosynthesis有效率96.67%高于对照组的76.67%(P<0.05);治疗后，两组患者临床症状各项评分、血清组胺、免疫球蛋白E(IgE)、IL-4、IL-2水平与治疗前比较均降低，其中观察组低于对照组(P<0.05);血清补体3(C3)、补体4(C4)、免疫球蛋白A(IgA)水平、生活质量各项评分则升高，观察组高于对照组(P<0.05)。结论:产后荨麻疹患者应用桂枝汤加减治疗具有较显著的临床治疗效果，可提高生活质量，可改善患者临床症状以及免疫功能，还对机体的炎症因子水平有明显抑制作用，降低其复发率。

目的:鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤(sinonasal inverted papillomas,SNIP)是鼻腔鼻窦最常见的良性肿瘤之一,具有一定的复发风险和恶变潜力,手术彻底切除肿瘤是目前SNIP首选的治疗方式。早期识别并诊断肿瘤对SNIP的诊疗至关重要,从而为患者提供及早、合理的手术干预,避免因手术方案选择不当造成的肿瘤残留,防止手术延误造成的肿瘤恶变。SNIP最cysteine biosynthesis需要鉴别的鼻腔鼻窦疾病是单侧慢性鼻窦炎伴/不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitisMEK抑制剂 with/without nasal polyps,CRSw/s NP),由于两者临床表现无特异性、鼻窦CT表现相似,导致两者在临床诊断中,特别是门诊初诊中仍存在一定困难。此外,在目前的临床实践中,尚缺乏用于SNIP诊断的可靠血清肿瘤标志物,有待进一步探索。本研究旨在探究CT表现和临床特征对SNIP的诊断价值,并开发用于临床实践的列线图预测模型,以期为今后临床诊断提供指导。本研究还将探讨血清鳞状细胞癌相关抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)和细胞角蛋白19片段(cytokeratin fragment antigen 21-1,CYFRA 21-1)对SNIP的诊断价值,以期发现可用于SNIP诊疗的新型血清肿瘤标志物。方法:1.回顾性收集2016年11月至2021年12月期间就诊于青岛大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科的267例SNIP患者和273例单侧CRSw/s NP患者的临床资料。记录患者的人口学和临床特征(包括性别、年龄、症状、鼻窦手术史,烟酒嗜好)和CT特征(病变边缘分叶状/波浪状,气泡征,局灶性骨质增生,弥漫性骨质增生,局灶性骨质侵蚀,病变CT值)。随机将其中200例SNIP患者和200例CRS患者纳入训练集,剩余67例SNIP患者和73例CRS患者纳入验证集。在训练集中,使用单因素和多因素Logistic回归分析筛选SNIP的独立预测因子,并构建列线图预测模型。使用校准曲线和受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线在训练集和验证集中分别验证该模型的预测能力。2.回顾性收集2018年10月至2022年11月期间就诊于青岛大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科的82例SNIP的患者、47例鼻腔鼻窦鳞状细胞癌(sinonasal squamous cell carcinoma,SNSCC)患者、72例单侧CRSw/s NP的患者的临床资料。记录患者的人口学特征(性别、年龄)、吸烟史、饮酒史、术前血清肿瘤标志物SCCA和CYFRA21-1水平。分析上述三组人群术前血清肿瘤标志物水平差异。将SNIP患者进一步分为SNIP伴恶变组和不伴恶变组,分析SNIP伴恶变组与不伴恶变组、SNIP伴恶变组与SNSCC组之间术前血清肿瘤标志物水平差异。使用Logistic回归进一步筛选可用于诊断SNIP的血清肿瘤标志物,使用ROC曲线确定诊断截断值并判断其诊断能力。结果:1.在训练集中,通过单因素和多因素Logistic回归分析,结果显示年龄(OR=1.066,95%CI:1.036-1.097,P<0.001)、头面部疼痛(OR=0.391,95%CI:0.176-0.871,P=0.022)、鼻窦手术史(OR=5.741,95%CI:2.208-14.928,P<0.001)、病变边缘分叶状/波浪状(OR=14.430,95%CI:6.042-34.460,P<0.001)、气泡征(OR=9.841,95%CI:4.341-22.310,P<0.001)、局灶性骨质增生(OR=21.453,95%CI:8.170-56.329,P<0.001)、局灶性骨质侵蚀(OR=3.936,95%CI:1.434-10.802,P=0.008)、病变CT值(OR=1.050,95%CI:1.014-1.087,P=0.006)与SNIP显著相关,因此确定上述8个变量为SNIP的独立预测因子。根据这8个独立预测因子构建了列线图预测模型。校准曲线显示该预测模型在训练集和验证集中均有良好的拟合度。ROC曲线显示该预测模型在训练集和验证集的曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.960(95%CI:0.942-0.978)和0.951(95%CI:0.929-0.971)。2.SNIP患者的血清SCCA和CYFRA 21-1水平高于CRS患者,Logistic回归分析显示血清SCCA和CYFRA 21-1是诊断SNIP的危险因素(SCCA OR=4.351,95%CI:2.094-9.042,P<0.001;CYFRA 21-1 OR=2.841,95%CI:1.548-5.214,P=0.001),ROC曲线显示,SCCA的AUC值为0.889(95%CI:0.827-0.952,P<0.001),预测截断值为1.59ng/m L,CYFRA 21-1的AUC值为0.745(95%CI:0.650-0.840,P<0.001),预测截断值为2.06ng/m L。SNIP患者的血清SCCA水平高于SNSCC患者,Logistic回归分析显示血清SCCA是诊断SNIP的危险因素(OR=1.244,95%CI:1.044-1.481,P=0.014),ROC曲线显示SCCA的AUC值为0.789(95%CI:0.692-0.886,P<0.001),预测截断值为1.85ng/m L。SNIP伴恶变患者的血清CYFRA 21-1水平高于SNIP不伴恶变患者,Logistic回归分析显示血清CYFRA 21-1是诊断SNIP伴恶变的危险因素(OR=2.623,95%CI:1.487-4.627,P=0.001),ROC曲线显示CYFRA 21-1的AUC值为0.845(95%CI:0.716-0.974,P<0.001),预测截断值为4.56ng/m L。SNIP伴恶变患者的血清SCCA和CYFRA 21-1水平高于SNSCC患者,Logistic回归分析显示血清CYFRA 21-1是诊断SNIP伴恶变的危险因素(OR=1.466,95%CI:1.058-2.030,P=0.021),ROC曲线显示CYFRA 21-1的AUC值为0.801(95%CI:0.656-0.945,P=0.002),预测截断值为3.55ng/m L。结论:1.SNIP患者在年龄、头面部疼痛、鼻窦手术史、病变边缘分叶状/波浪状、气泡征、局灶性骨质增生、局灶性骨质侵蚀、病变CT值方面与CRS患者存在显著差异,可作为SNIP的独立预Naporafenib分子量测因子。我们使用这8个独立预测因子构建了列线图预测模型,并对该预测模型进行了验证,证实了其有很强的预测能力。因此,基于患者临床和CT特征建立的列线图预测模型对SNIP有较高的诊断价值和临床应用前景。2.血清SCCA可用于诊断SNIP与CRS/SNSCC患者,诊断截断值分别为1.59ng/m L和1.85ng/m L。CYFRA 21-1可用于诊断SNIP与CRS患者,诊断截断值为2.06 ng/m L。CYFRA 21-1可用于诊断SNIP是否伴恶变,诊断截断值为4.56ng/m L。CYFRA 21-1可用于诊断SNIP伴恶变与SNSCC患者,诊断截断值为3.55ng/m L。这一研究结果揭示了血清SCCA可作为诊断SNIP的血清肿瘤标志物,CYFRA 21-1可作为诊断SNIP伴恶变的血清肿瘤标志物,为SNIP的诊断提供了新的潜在工具。

结直肠癌是全球发病率排名第三、致死率排名第四的恶性肿瘤。结直肠癌约占全世界每年诊断的所有癌症及癌症相关死亡的10%,对人类的健康造成严重的威胁。因此阐明结直肠癌恶性进展的机制以及开发新的治疗策略对于改善结直肠癌患者预后至关重要。60%的结直肠癌患者携带TP53基因突变,是导致预后不良的重要原因。TP53基因突变不仅使P53蛋白丧失转录激活抑癌基因的能力,甚至赋予P53蛋白新的促癌功能。TP53基因突变能够促进肿瘤糖酵解,也是维持肿瘤干性特征和导致化疗耐药的关键因素。然而对突变型P53蛋白的靶向治疗一直被认为是最难的医学问题之一,因此探究TP53突变型结直肠癌维持高水平糖酵解及化疗耐药的具体机制,对寻找新的治疗靶点和改善TP53突变型结直肠癌患者预后具有重要意义。Ubiquitin C-terminal hydrolases 3(UCHL3)属于泛素C端水解酶家族成员,通过从底物蛋白上切割多聚泛素链进而发挥其去泛素化酶活性。UCHL3可以稳定许多细胞生物学过程中的关键蛋白,在调控细胞分裂、DNA损伤修复以及肿瘤发生进展等方面具有重要的作用,然而关于UCHL3对结直肠癌糖酵解、干性特征维持及5-FU化疗耐药的影响目前还尚未见报道。因此本研究系统地探究了UCHL3在TP53突变结直肠癌高水平糖酵解、干性特征维持及5-FU化疗耐药中的作用及机制。第一部分鉴定参与介导结直肠癌TP53基因突变导致的高水平糖酵解的去泛素化酶目的:筛选出可能促进结直肠癌糖酵解的去泛素化酶家族成员,检测该去泛素化酶在野生型TP53和突变型TP53结直肠癌组织中的表达水平,并探究该去泛素化酶是否参与介导了TP53基因突变导致的高水平糖酵解。方法:1.通过去泛素化酶质粒库筛选联合生物信息学分析鉴定出可能促进结直肠癌糖酵解的去泛素化酶。2.过表达或者敲降/除野生型及突变型P53蛋白,通过Western blot检测筛选出的去泛素化酶表达水平。3.使用含有80对结直肠癌组织和癌旁组织的组织芯片,通过免疫组化检测该去泛素化酶在野生型TP53和突变型TP53结直肠癌组织中的表达水平。4.收集了43例新鲜结直肠癌和配对癌旁组织,抽提组织蛋白后Western blot检测该去泛素化酶表达水平。5.通过Seahorse XF系统检测了野生型和突变型P53蛋白以及该去泛素化酶对结直肠癌细胞糖酵解速率的影响。结果:1.去泛素化酶质粒库筛选联合生信分析显示USP44和UCHL3可能促进结直肠癌的糖酵解。2.TCGA数据库AG-221转录组数据显示,与野生型TP53肿瘤组织相比,突变型TP53肿瘤组织中UCHL3 mRNA表达水平明显升高,而USP44 mRNA表达水平无明显差异。3.Western blot结果显示:野生型P53蛋白能够抑制UCHL3的表达,而突变型P53蛋白能够促进UCHL3的表达。然而野生型和突变型P53蛋白对USP44的表达水平无显著影响。4.免疫组化结果显示:组织芯片中,突变型TP53结直肠癌组织中UCHL3蛋白表达水平明显高于野生型TP53结直肠癌组织。结直肠癌组织中UCHL3蛋白表达水平明显高于癌旁组织。Ⅳ期结直肠癌组织中UCHL3表达水平明显高于Ⅰ-Ⅲ期癌组织。结直肠癌组织中UCHL3高表达与患者不良预后显著相关。5.新鲜肿瘤组织抽提组织蛋白行Western blot检测结果显示:结直肠癌组织中UCHL3蛋白表达水平明显高于癌旁组织。6.在TP53野生型的HCT116细胞和TP53突变型的SW480细胞中敲降UCHL3Hepatocyte growth后,基础性糖酵解速率和补偿性糖酵解速率均出现明显降低。7.在HCT116(P53-/-)细胞中过表达野生型P53蛋白能够显著降低其基础性糖酵解速率及补偿性糖酵解速率,而过表达UCHL3能够部分回复野生型P53蛋白对糖酵解的抑制作用。在HCT116(P53-/-)细胞中过表达突变型P53蛋白能够显著升高其基础性糖酵解速率及补偿性糖酵解速率,而敲降UCHL3能够部分逆转突变型P53蛋白对糖酵解的促进作用。结论:1.去泛素化酶家族成员USP44和UCHL3可能促进结直肠癌的糖酵解。2.TP53突变型结直肠癌组织中UCHL3表达水平明显高于TP53野生型结直肠癌组织。USP44表达水平和TP53基因突变与否无关。3.UCHL3参与介导了结直肠癌TP53基因突变导致的高水平糖酵解过程。第二部分探究UCHL3是否参与介导了结直肠癌TP53基因突变导致的干性特征及5-FU化疗耐药目的:研究UCHL3对结直肠癌干性特征及5-FU化疗耐药的影响,以及UCHL3是否参与介导了TP53基因突变导致的5-FU化疗耐药。方法:1.使用TCGA数据库通过生信分析比较结直肠癌组织中UCHL3表达水平与肿瘤干性评分的关系。2.使用TP53突变型的SW480细胞通过成球培养富集肿瘤干细胞,通过Western blot比较了肿瘤干细胞和亲本细胞中UCHL3表达水平。3.通过慢病毒转染于TP53野生型的HCT116细胞中稳定过表达UCHL3,于TP53突变型的SW480细胞中稳定敲降UCHL3,并通过Western blot验证了UCHL3过表达和敲降的效率。4.使用成球培养实验检测UCHL3对TP53野生型的HCT116细胞和TP53突变型的SW480细胞的成球能力和自我更新能力的影响。5.通过流式细胞术及Western blot检测了UCHL3对TP53野生型的HCT116细胞和TP53突变型的SW480细胞的干性标记物表达水平的影响。6.使用TP53突变型的SW480细胞通过成球培养富集肿瘤干细胞,通过梯度稀释法配合基质胶注射NOD/SCID小鼠皮下进而检测UCHL3对TP53突变型的肿瘤干细胞的体内成瘤能力的影响。7.使用TCGA数据库通过生信分析分析了结直肠癌组织中UCHL3表达水平与肿瘤5-FU IC50评分和DNA修复通路的相关性。8.使用5-FU长期处理SW480细胞获得了5-FU耐药细胞株,通过Western blot检测了5-FU耐药株和亲本细胞中UCHL3表达水平。9.使用递增浓度梯度的5-FU分别处理TP53野生型的HCT1116细胞和TP53突变型的SW480细胞48小时,使用Western blot检测P53和UCHL3表达水平改变。10.使用CCK8法检测了UCHL3对TP53野生型的HCT116细胞和TP53突变型的SW480细胞的5-FU IC50值影响。11.使用流式细胞术检测了UCHL3对5-FU处理48小时后的TP53野生型HCT116细胞和TP53突变型SW480细胞的凋亡水平的影响。结果:1.在TCGA数据库中,UCHL3高表达的结直肠癌组织具有更高的肿瘤干性评分。2.肿瘤干细胞中UCHL3表达水平明显高于亲本细胞。3.成球实验结果显示:过表达UCHL3后,TP53野生型的HCT116细胞的成球能力和自我更新能力明显增强;敲降UCHL3后,TP53突变型的SW480细胞的成球能力和自我更新能力明显减弱。4.流式细胞术及Western blot检测显示:过表达UCHL3后,TP53野生型的HCT116细胞干性标记物CD44、CD133、SOX2、Oct4、Nanog的表达水平出现明显上调;敲降UCHL3后,TP53突变型的SW480细胞干性GSK1349572供应商标记物CD44、CD133、SOX2、Oct4、Nanog的表达水平出现明显下调。5.干细胞体内致瘤实验显示:敲降UCHL3后,TP53突变型肿瘤干细胞的体内成瘤比例出现明显下降,并且瘤体体积也较对照组明显减小。6.在TCGA数据库中,UCHL3高表达的结直肠癌组织也具有更高的5-FU IC50评分。此外,结直肠癌组织中UCHL3 mRNA水平和DNA修复通路呈正相关。7.5-FU耐药株中UCHL3表达水平明显高于亲本细胞。8.随着5-FU处理浓度的逐渐增加,野生型和突变型P53蛋白均被明显激活,在TP53突变型的SW480细胞中UCHL3表达水平逐渐升高,而在TP53野生型的HCT116细胞中UCHL3表达水平逐渐降低。9.过表达UCHL3后,TP53野生型HCT116细胞的5-FU IC50值明显升高,对5-FU治疗敏感性减低。敲降UCHL3后,TP53突变型SW480细胞的5-FU IC50值明显降低,对5-FU治疗敏感性增强。10.过表达UCHL3后,TP53野生型HCT116细胞的凋亡水平降低,对5-FU治疗敏感性减低。敲降UCHL3后,TP53突变型SW480细胞凋亡水平升高,对5-FU治疗敏感性增强。结论:1.UCHL3参与介导了结直肠癌TP53基因突变导致的干性特征。2.UCHL3参与介导了结直肠癌TP53基因突变导致的5-FU化疗耐药。第三部分UCHL3促进结直肠癌糖酵解、干性特征及5-FU化疗耐药的机制研究目的:探究UCHL3促进结直肠癌细胞糖酵解、干性特征及5-FU化疗耐药的具体机制。方法:1.使用SW480细胞通过免疫沉淀联合质谱方法寻找能够与UCHL3结合的蛋白。2.使用HCT116和SW480细胞通过免疫共沉淀方法验证UCHL3和ENO1是否能够相互结合。3.于HCT116细胞中转染Flag-UCHL3质粒以过表达UCHL3,于SW480细胞中转染Si RNA以敲降UCHL3,使用RT-qPCR及Western blot检测细胞中UCHL3及ENO1的蛋白及mRNA表达水平改变。4.于HCT116细胞中转染Flag-UCHL3质粒以过表达UCHL3,于SW480细胞中转染Si RNA以敲降UCHL3,使用放线菌酮(CHX)处理后于不同时间节点收取细胞并使用Western blot检测ENO1半衰期改变。5.于HCT116细胞中转染Flag-UCHL3质粒以过表达UCHL3,于SW480细胞转染Si RNA以敲降UCHL3,加入蛋白酶体抑制剂MG132处理12小时后使用ENO1抗体进行免疫沉淀实验,然后使用Western blot检测ENO1泛素化水平改变。6.于HCT116细胞中转染Flag-UCHL3质粒以过表达UCHL3,于SW480细胞转染Si RNA以敲降UCHL3,于加入蛋白酶体抑制剂MG132前后分别使用Western blot检测ENO1的表达水平改变。7.于41例结直肠癌患者组织标本中,使用免疫组化检测UCHL3和ENO1表达水平,并进行相关性分析。8.在稳定敲降UCHL3的RKO、SW480细胞中瞬时转染Flag-ENO1质粒以过表达ENO1。Western blot验证UCHL3敲降效率及ENO1过表达效率。9.在稳定敲降UCHL3的RKO、SW480细胞瞬时过表达ENO1,检测细胞的糖酵解水平、干性特征及5-FU化疗敏感性,方法同第二部分。结果:1.免疫沉淀联合质谱鉴定结果显示:在结直肠癌细胞中UCHL3蛋白和ENO1蛋白可能存在互相结合。2.免疫共沉淀实验结果显示:在HCT116细胞和SW480细胞中,UCHL3抗体能够将UCHL3蛋白和ENO1蛋白同时沉淀下来,ENO1抗体也能够将ENO1蛋白和UCHL3蛋白同时沉淀下来。3.在HCT116细胞中过表达UCHL3可以导致ENO1蛋白水平明显升高,而ENO1 mRNA水平无明显改变;在SW480细胞中敲降UCHL3可以导致ENO1蛋白水平明显降低,而ENO1 mRNA水平无明显改变。4.在HCT116细胞中过表达UCHL3后,ENO1蛋白的降解速率明显减慢,半衰期明显延长;在SW480细胞中敲降UCHL3后,ENO1蛋白的降解速率明显加快,半衰期明显缩短。5.HCT116细胞中过表达UCHL3后,ENO1蛋白泛素化水平明显降低;SW480细胞中敲降UCHL3后,ENO1蛋白泛素化水平明显升高。6.在HCT116和SW480细胞中使用了蛋白酶体抑制剂MG132以后,UCHL3丧失了其对ENO1蛋白水平的调控功能。7.Kendall’s tau-b检验显示结直肠癌组织中UCHL3和ENO1表达具有较好的正相关性(P<0.05),相关系数R=0.443。线性相关性分析也表明结直肠癌组织中UCHL3染色评分和ENO1染色评分呈明显正相关(P<0.001),相关系数R=0.614。8.过表达ENO1能够部分回复敲降UCHL3后对结直肠癌细胞糖酵解的抑制作用。9.过表达ENO1能够部分回复敲降UCHL3后对结直肠癌干性特征的抑制作用。10.过表达ENO1能够部分回复UCHL3敲降后对结直肠癌细胞5-FU化疗敏感性的影响。结论:1.在结直肠癌细胞中,UCHL3蛋白与ENO1蛋白互相结合。2.UCHL3发挥其去泛素化酶活性来降低ENO1蛋白的泛素化修饰水平,进而减弱了ENO1的泛素-蛋白酶体途径降解从而正向调控了ENO1的蛋白水平。3.UCHL3通过调控ENO1进而促进结直肠癌糖酵解、干性特征及5-FU化疗耐药。第四部分探究Pacritinib对TP53突变结直肠癌的糖酵解水平及5-FU化疗敏感性的影响目的:使用FDA批准上市的临床药物库筛选能够明显抑制TP53突变结直肠癌UCHL3表达的药物,通过“老药新用”为改善TP53突变结直肠癌患者预后提供新的治疗策略。方法:1.使用933种FDA批准上市的临床药物处理TP53基因突变的SW480细胞24小时,然后使用RT-qPCR检测细胞内UCHL3 mRNA表达水平改变情况,以筛选能够明显抑制UCHL3表达的药物。2.通过CCK8法检测了TP53突变结直肠癌细胞SW480和HT29的Pacritinib IC50值,并使用Western blot检测Pacritinib是否能够抑制TP53突变结直肠癌细胞的JAK2-STAT3通路及UCHL3和ENO1表达。3.使用递增浓度的Pacritinib药物处理SW480和HT29细胞12小时,使用RT-qPCR检测细胞中UCHL3及ENO1 mRNA表达水平改变。4.将HCT116细胞中野生型P53完全敲除并使用递增浓度的Pacritinib处理12小时,使用Western blot检测JAK2-STAT3通路活化及UCHL3和ENO1表达情况。5.在HCT116(P53-/-)细胞中过表达突变型P53蛋白并使用递增浓度的Pacritinib处理12小时,使用Western blot检测JAK2-STAT3通路活化及UCHL3和ENO1表达情况。6.使用5-FU处理SW480细胞48小时同时使用递增浓度的Pacritinib处理12小时,使用Western blot检测P53蛋白及JAK2-STAT3通路活化及UCHL3和ENO1表达情况。7.对80例结直肠癌患者的癌组织和癌旁组织芯片进行p-STAT3蛋白免疫组化染色,并比较野生型TP53和突变型TP53结直肠癌组织中p-ST AT3表达水平。此外还分析结直肠癌组织中p-STAT3和UCHL3表达水平相关性。8.使用NCBI联合JASPAR数据库预测了STAT3与UCHL3启动子区结合位点。通过染色质免疫沉淀(Ch IP)实验来验证STAT3能否与预测的结合位点相结合。并进行了双荧光素酶报告基因实验验证STAT3是否能够增强UCHL3启动子活性。9.通过Seahorse XF系统检测了Pacritinib对TP53突变结直肠癌细胞糖酵解速率的影响。10.通过克隆形成实验以及流式细胞术检测细胞凋亡实验研究Pacritinib能否增强TP53突变结直肠癌细胞对5-FU化疗的敏感性。11.使用TP53突变的结直肠癌细胞构建小鼠皮下移植瘤模型,随后分为四个治疗组:第一组给予空白对照;第二组给予5-FU 20mg/kg腹腔注射,每周3次;第三组给予Pacritinib 100mg/kg灌胃,每周3次;第四组给予5-FU和Pacritinib联合治疗。以在小鼠体内评估Pacritinib能否增强TP53突变结直肠癌细胞对5-FU化疗的敏感性。结果:1.Pacritinib药物能够抑制TP53突变结直肠癌细胞的JAK2-STAT3通路以及UCHL3和ENO1表达。2.结直肠癌野生型P53功能的缺失及突变型P53的激活均能通过活化JAK2-STAT3通路促进UCHL3和ENO1的表达,而使用Pacritinib药物治疗能够逆转这一过程。3.结直肠癌组织芯片免疫组化染色显示:突变型TP53结直肠癌组织中p-STAT3蛋白表达水平明显高于野生型TP53结直肠癌组织。此外结直肠癌组织中p-STAT3和UCHL3表达具有较好的正相关性。4.JAK2-STAT3通路活化后增强转录因子STAT3的磷酸化并促进其入核,入核后能够直接结合到UCHL3的启动子区域并促进UCHL3的转录和表达。5.Pacritinib药物能够逆转TP53突变结直肠癌高水平糖酵解及5-FU化疗耐药。结论:1.Pacritinib能够通过抑制TP53突变结直肠癌的JAK2-STAT3通路进而抑制UCHL3和ENO1表达。2.结直肠癌野生型P53功能的缺失及突变型P53的激活均能通过活化JAK2-STAT3通路进而促进UCHL3和ENO1的表达,而使用Pacritinib药物治疗能够逆转这一过程。3.Pacritinib可以抑制TP53突变结直肠癌糖酵解及增强5-FU化疗敏感性。

肺癌是我国此网站恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的癌症，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最主要的病理类型，约占肺癌总数的80%～85%。含铂双药化疗是驱动基因阴性晚期NSCLC标准的一线化疗方案。骨髓抑制(chemotherapy-induced myelosuppression, CIM)是肿瘤化疗最常见的毒性反应，包括中性粒细胞减少症、血小板点击此处减少症和贫血。目前，CIM的传统治疗手段都有一定的局限性，主要包括仅针对单一谱系、存在其他不良事件发生风险、治疗时间长、起效慢、易导致骨髓耗竭等。曲拉西利(trilaciclib)作为新型细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂，通foot biomechancis过诱导造血干/祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs)短暂停滞在G1期，保护其免受化疗损伤，在全系骨髓上起显著预防保护作用，显著降低三系骨髓抑制的发生率，具有高效性、选择性与可逆性，且安全性良好。本文报道1例曲拉西利预防肺癌化疗引发的骨髓抑制病例，以供同行参考。

秦岭造山带在晚三叠世经历了强烈的碰撞造山作用,伴随岩浆底侵和构造变形,造山带可能发生了显著的地壳增厚和隆升,但对缺少同时期岩浆岩记录的造山带东段,其造山过程的地Fungal biomass壳厚度变化还未有明确约束.在东秦岭造山带的南麓发育一系列的早中生代前陆盆地,保存有大量源自造山带隆升剥蚀的碎屑沉积记录,是重建造ABT-199配制山带演化的重要信息载体.为进一步selleck 3-MA厘定秦岭造山带的碰撞造山过程,本文对秭归盆地下侏罗统桐竹园组的砂岩开展了火山岩岩屑地球化学、碎屑锆石U-Pb年代学和微量元素组成分析.结果显示,含有大量火山岩岩屑的砂岩具有250～200Ma的特征性碎屑锆石年龄组成,指示了其主要物源为三叠纪的火山岩.下侏罗统碎屑锆石U-Pb年龄谱的区域对比和古水流分析表明,该火山岩物源区应位于盆地北部的秦岭造山带,可与造山带西部出露的三叠纪花岗质岩体进行对比,同属于秦岭三叠纪碰撞造山的岩浆作用.依据花岗质岩和锆石化学组成与地壳厚度的相关关系,桐竹园组的火山岩岩屑La/Yb比值和三叠纪年龄碎屑锆石Eu/Eu~*比值指示,秦岭造山带在晚三叠世发生了显著的地壳增厚,最大厚度可达60～70km,与秦岭造山带三叠纪花岗质岩石记录的地壳厚度变化一致,可能与碰撞造山过程中的大规模地壳缩短和岩浆作用有关.

背景：铁死亡及细胞焦亡可能在绝经后骨质疏松症的发生发展过程中起到作用，可能存在诊断绝经后骨质疏松症的相关生物标志物。目的：利用生物信息学手段寻找绝经后骨质疏松症过程中铁死亡及细胞焦亡相关的关键基因，以进一步阐明其生物学机制。方法：使用美国国家基因表达综合数据库(GEO数据库)下载绝经后骨质疏松症的数据集GSE56815和GSE7429，对两数据集进行预处理，借助R软件limma包进行数据差异表达分析，通过DIVID、KOBAS数据库进行富集分析，借助STRING、Cytoscape绘制蛋白互作网络，通过CytoHubba选取Hub基因，通过铁死亡基因数Rapamycin溶解度据库及细胞焦亡数据库筛选关键基因。利用CIBERSORT包测定绝经后骨质疏松症样本的免疫浸润情况，进行关键基因与免疫细胞的相关性分析。结果与结论：(1)于实验样本中共计筛选出30个绝经后骨Puromycin供应商质疏松症的差异基因，其中9个基因表达上调，21个基因表达下调；(2)GO、KEGG通路富集显示差异主要集中在丝氨酸型内肽酶活性、先天免疫反应、特殊颗粒管腔、肾素分泌等；(3)PPI网络显示差异基因的相关性，CytoHubba选出Degree值前10的Hub基因；(4)Hub基因与FerrDb铁死亡数据库及细胞焦亡数据集取交集得到关键基因ELANE、LCinsects infection modelN2；(5)受试者工作特征曲线及箱图表明，ELANE、LCN2在绝经后骨质疏松症血清样本中的表达较正常样本明显降低，具有良好的诊断价值；(6)免疫浸润分析显示，ELANE可能与记忆性静息CD4 T细胞、M0巨噬细胞、M2巨噬细胞有关，LCN2可能与M0巨噬细胞有关。

目的 了解2020—2021年新疆放射工作人员的健康状况，为职业健康监护工作提供参考。方法 分析2020Bemcentinib浓度—2021年新疆3medication safety 530名放射工作人员的职业健康检查报告并对数据进行分析。结果 放射组工作人员血红蛋白（8.0%）、白细胞（8.6%）、血小板（8.9%）、甲状腺功能（14.4%）、心电图（14.3%）、血压（20.1%）异常率均高于对照组（分别为5.2%、5.2%、6.5%、11.0%、5.8%、8.9%），差异均有统计学意义（均P<0.05）。不同性别间血红蛋白、血小板、血压、心电图、胸片、促甲状腺激素异常率比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。不同年龄及工龄间三碘甲状腺素、血压、心电图、胸片、眼科异常率与染色体畸变检出率比较，差异均有统计学意义（均P此网站<0.05）。不同工种间白细胞、血小板、心电图异常率与染色体畸变检出率比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。结论 2020—2021年新疆放射工作职业人群因受辐射照射可产生健康损害，应重点关注医用放射工作人员。

目的 探究刺梨果（RosaroxburghiiTratt）多糖对异丙肾上腺素（isoprenaline，ISO）诱导的心肌缺血小鼠保护作用及作用机制。方法 将40只雄性C57BL/6小鼠随机分为5组：对intra-amniotic infection照组、模型组、普萘洛尔（30mg/kg）组、刺梨果多糖低、高剂量（50、100mg/kg）组，每组8只。各给药组小鼠连续灌胃（ig）给药14天，从第8天开始，ig给药1h后，除对照组腹腔注射（ip）相同剂量的生理盐水外，其余各组小鼠ipISO（10mL/kg），连续7天，构建心肌缺血小鼠模型。末次给药1h后检测小鼠心电图变化，麻醉后取心脏，计算心脏指数；采用苏木素-伊红（HE）染色观察心肌组织病理变化；采用2%2，3，5-氯化三苯基四氮唑染色液（TTC）染色检测心肌梗死面积Barasertib体内；采用生化试剂盒检测小鼠血清中乳酸脱氢酶（LDH）活性、超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量；采用免疫印迹法（Westernblotting，WB）检测心脏组织中NADPH氧化酶2（NOX2）、B细胞淋巴瘤2（Bcl2）、Bcl2相关X（Bax）、半胱天冬酶3（Caspase3）、中核因子E2相关因子2（Nrf2）、抗体Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）、血红素氧合酶1（HO-1）蛋白的表达情况。结果 与对照组小鼠比较，模型组小鼠心脏肿大，心电图ST段发生明显升高，HE染色可观察到心脏组织明显的炎症浸润和细胞间隙，TTC染色结果发现明显的心肌组织梗死。进一步实验发现模型组小鼠血清MDA和LDH升高（P＜0.001），自由基清除酶SOD降低（P＜0.05），Westernblot结果显示，Nrf2、HO-1和Bcl2显著下调，Keap1、NOX2、Bax和Caspase3显著上调。与模型组小鼠比较，刺梨果多糖组小鼠心肌损伤都有不同程度的恢复，心电图ST段降低，小鼠心脏组织病理损伤减少，血清MDA和LDH降低（P＜0.001），SOD活性升高（P＜0.01，P＜0.001），心脏组织蛋白Nrf2、HO-1和Bcl2表达显著上调，Keap1、NOX2、Bax和Caspase3表达显著下调。结论 刺梨果多糖能通过调节Keap1/Nrf2信号通路，抑制氧化应激损伤，继而调控Caspase-3、Bax、Bcl2蛋白，减少https://www.selleck.cn/products/pf-03084014-pf-3084014.html心肌细胞凋亡发生，从而对ISO诱导的心肌缺血小鼠起到保护作用。

目的 探讨参黄解毒汤治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)气阴两虚伴毒瘀证的临床疗效。方法 将70例MDS气阴两虚伴毒瘀证患者随机分为两组，各有35例。对照组33例患者(脱落2例)给予阿扎胞苷治疗。治疗组32例患者(脱落3例)在对照组基础上，联合参黄解毒汤治疗。统计患者治疗4个疗程的中医总有效率和临床疗效总有效率。检测患者治疗前后血小板计数(platelet count, PLT)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、白细胞计数(whABT-199纯度ite blood cell count, WBC)、骨髓原始细胞比例的水平。记录两组患者治疗期间红细胞的输注情况和不良反应的发生情况。结果 患者在治疗4个疗程后，治疗组中医总有效率93.75%高于对照组的75.76%(P<0.05)。患者在治疗4个疗程后，两组的临床总有效率无明显差异(P>0.05)。治疗后，两组的卡氏评分(karnofsky, KPS)显著升高，且治疗组明显高于对照组(P<0.05)。治疗后两组的PLT、Hb、WBC高于治疗前，骨髓原始细胞比例低于治疗前(P<0.05);治疗组治疗后的PLT、Hb、WBC高于对照组，骨髓原始细胞比例低于对照组(P<0.05)。治疗组患者红细胞输注改microbiome data善情况明显优于对照组(P<0.05)。治疗组不良反应的发生率为15.63%,明显低于对照组的39.39%(P<0.05)。结论 参黄解毒汤能提ZD1839供应商高MDS气阴两虚伴毒瘀证的临床疗效，显著减轻患者的中医症状，提高体力状况，改善血液指标，降低不良反应的发生。