目的 通过增强血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）人源化小鼠（hKDR~(+/+)）接纳不同来源的小鼠肿瘤细胞系的潜力，建立能支持多种肿瘤细胞系成瘤的、可评价针对VEGFR靶点药物的新型荷瘤小鼠模型。方法 首先建Navitoclax配制立基于hKDR~(+/+)人源化小鼠模型评价针对VEGFR靶点抗体体内活性的方法，同时采用CRISPR/Cas9技术构建重组激活基因1 (recombination activating gene 1,Rag1)敲除的C57BL/6N小鼠（命名为Rag1~(-/-)小鼠）。然后将Rag1~(-/-)小鼠与hKDR~(+/+)小鼠交配，筛选获得双基因纯合、双靶点基因修饰的hKDR~(+/+)/Rag1~(-/-)小鼠。最后在hKDR~(+/+)、RCeralasertib试剂ag1~(-/-)、hKDR~(+/+)/Rag1~(-/-)和C57BL/6N小鼠上测试不同小鼠品系来源肿瘤细胞系的体内肿瘤生长差异。结果 针对VEGFR靶点设计的抗体在hKDR~(+/+)小鼠体内表现出明显的抗肿瘤活性，与PBS组相比，肿瘤体积明显减小（P<0.01），肿瘤质量明显减轻（P<0.05）。Rag1~(-/-)小鼠、hKDR~(+/+)/Rag1~(-/-)小鼠的外周血B细胞和T细胞数量均明显减少（P<0.05,P<0.001）。C57BL/6小鼠来源的MC38细胞接种7 d后，在hKDR~(+/+)/Rag1~(-/-)、Rag1~(-/-)、C57BL/6N和hKDR~(+/+)四组小鼠体内均可见肿瘤生长。BALB/c小鼠来源的CT26细胞接种10 d后，仅在hKDR~(+/+)/Rag1~(-/-)和Rag1~(-/-)小鼠体内见到肿瘤生长，在C57BL/6N及hKDR~(+/+)Hepatitis D小鼠中均未见肿瘤生长；接种后3周，hKDR~(+/+)/Rag1~(-/-)小鼠的成瘤体积明显大于Rag1~(-/-)小鼠（P<0.01）。结论 获得了Rag1基因敲除小鼠，并进一步筛选获得新型hKDR~(+/+)/Rag1~(-/-)双靶点基因修饰小鼠模型；Rag1基因缺失时，不同品系小鼠来源的肿瘤细胞系更易成瘤。这提示可以通过降低hKDR~(+/+)人源化小鼠的免疫反应能力，增强或扩大该模型小鼠接纳肿瘤细胞系的范围，构建多种可用于评价VEGFR靶点药物的荷瘤小鼠模型。