背景:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种无法治愈的进行性中枢神经退行性疾病。近年来,AD患者中炎症相关标志物含量的升高以及与免疫系统有关的AD相关风险基因的识别,提示免疫系统参与的神经炎症在AD中发挥的作用不容忽视。其中,炎症小体作为先天免疫系统的重要组成部分,通过Caspase-1激活下游神经炎症通路,在AD中产生重要作用。Caspase-1基因突变已被证实与老年人的认知功能和AD易感性相关,但Caspase-1及其下游神经炎症通路导致认知功能下降的详细机制仍未明确。我们的研究旨在探讨Caspase-1遗传多态性与AD生物标志物的关联及其机制。方法:我们首先选择来自阿尔茨海默病神经影像学计划(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)中的非痴呆老年人作为研究人群,检测Caspase-1常见变异rs554344,rs580253对脑淀粉样变、tau病理和神经退行性病变的影响。为避免人群分层现象导致不确切的结果,我们仅选择非西班牙裔白种人作为研究对象。由于Caspase-1 rs554344和rs580253处于连锁不平衡状态,最终我们的研究仅纳入Caspase-1 rs554344基因数据可用的非痴呆、非西班牙裔白种人共698名,包括256名认知正常(normal cognition,NC)人和442名轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)患者。我们拟在总人群和各亚组分别采用多元线性回归模型分析Caspase-1等位基因携带状态与AD相关脑脊液以及影像学生物标志物selleckchem Nirmatrelvir的相关性,并通过混合效应模型评估Caspase-1等位基因携带状态对脑脊液和影像学生物标志物的纵向影响。选择10000次自举迭代的因果中介分析方法,探讨AD病理之间的中介作用。以上分析均以年龄、教育年限、性别和APOEε4携带状态作为协变量进行分析。在此基础上,我们采用加速衰老小鼠动物模型(SAMP8)进一步研究Caspase-1影响AD神经病理的具体机制。首先我们通过检测3月龄、7月龄和11月龄小鼠大脑中Caspase-1的水平,观察Caspase-1在衰老过程中被激活的情况;然后使用Caspase-1的选择性抑制剂VX-765,观察Caspase-1对SAMP8小鼠AD神经病理的影响及其具体机制。数据以平均值±MK-2206标准差(standard deviation,SD)表示,平均值之间的差异由单向方差分析(ANOVA)确定,然后使用Tukey检验进行事后分析。统计分析使用R软件(版本4.02)、SPSS软件(版本17.0)和PLINK(版本1.07)软件进行分析。如果p<0.05,我们认为结果具有统计学意义。结果:在ADNI总人群和轻度认知障碍亚组数据分析中,我们发现Caspase-1等位基因携带状态与脑脊液总tau(total-tau,t-tau)浓度(总人群:p=0.043;轻度认知障碍亚组:p=0.021)以及8F-脱氧葡萄糖(FDG)-PET水平(总人群:p=0.013;轻度认知障碍亚组:p=0.009)存在相关性;此外在轻度认知障碍亚组中,我们还发现Caspase-1等位基因携带状态与脑脊液磷酸化tau(phosphorylated tau,p-tau)浓度(p=0.049)存在相关性。在MCI亚组中,中介分析还显示脑脊液磷酸化tau部分介导了Caspase-1基因突变与脑脊液总tau浓度之间的关联,占总效应的80%。在随后的动物实验中,我们首先验证了SAMP8小鼠在衰老过程中Caspase-1水平显著升高(p<0Biomolecules.05);在注射VX-765后,7个月龄SAMP8小鼠大脑中Caspase-1水平显著降低46%(p<0.05),且与对照组SAMP8小鼠相比,VX-765处理的SAMP8小鼠激活的IL-1β水平显著降低41%(p<0.05)。更重要的是,应用VX-765抑制Caspase-1可显著降低SAMP8小鼠大脑中tau蛋白在Ser~(396)和Ser~(202)/Thr~(205)过磷酸化的比例(p<0.05)。且VX-765处理的SAMP8小鼠中p-GSK3β(Ser~9)/总GSK3β比值上调34%(p<0.05),GSK3β活性商业试剂盒也检测了这种降低(降低41%,p<0.05)。结论:我们的研究表明,Caspase-1依赖性炎症通路可能通过作用于tau激酶改变tau病理进而影响认知功能,调节Caspase-1的激活或是AD及其他tau相关病理性疾病的潜在治疗靶点。