Author: admin

天然产物创新研究是当今药物研发主要方向之一。近年来,从天然植物中提取得到高效、低毒药物已在临床上得到广泛应用,天然产物及其类似物是新药候选药物的重要来源。天然产物水飞蓟宾来自植物水飞蓟,是水飞蓟素的主要活性成分。水飞蓟宾由水飞蓟宾A和水飞蓟宾B两个非对映异构体等比例组成的化合物,其中总黄酮平均含量约为50%,具有护肝、抗炎、抗氧化、降血糖和免疫调节等多种药理作用,研究显示,水飞蓟宾在针对肿瘤形成的各个阶段都有较好的抑制作用。全球抗肿瘤药物中以蛋白激酶抑制剂居多,其次为单克隆抗体、凋亡抑制剂、抗炎类抗癌药物、血管生成抑制剂。确认细节抗肿瘤药物的靶点包括细胞周期蛋白依赖性激酶、拓扑异构酶、DNA聚合酶、B淋巴细胞抗原CD20、Erbb2酪氨酸激酶、表皮生长因子、VEGF-2受体等。其中细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)为热门抗肿瘤靶点。本文以水飞蓟宾为先导化合物,利用药效团拼合原理对其C-7位进行结构改造,设计合成了一系列水飞蓟宾结构类似物。首先将水飞蓟宾5个羟基进行全酯化保护,再将C-7位酚酯选择性氨解,最后进行磺酰化,在C-7位引入Telaglenastat半抑制浓度磺酰基团,与相应胺反应成磺酰胺。并通过重结晶纯化,减少反应后处理,提高产物纯度与产率。所合成化合物均未见报道,且化合物结构已通过MS,~1H-NMR等方法得到确证。采用计算机辅助药物设计技术,将CDK4/6抑制剂Palbociclib与靶点蛋白(PBD编号:5L2S)进行分子对接模拟研究,解析靶蛋白发挥活性作用的关键氨基酸残基片段,确定能够和关键位点结合的活性基团。结果表明,Palbociclib通过氢键、疏水键和范德华力等与CDK靶蛋白氨基酸残基相结合,其氨基连接臂与CDK4/6靶蛋白的关键氨基酸残基ALA286相结合。采用MTT法,测定化合物的细胞毒活性,选用肿瘤细胞为人肝癌细胞(Hep G-2),Medical incident reporting以CDK4/6抑制剂Palbociclib为阳性对照物。实验表明:化合物I_1对Hep G-2的抑制率为59.67%,优于母体水飞蓟宾且略高于阳性对照药Palbociclib,具有良好的抗肿瘤活性。本文为进一步开展水飞蓟宾的结构改造研究提供了依据,化合物I_1作为CDK4/6潜在小分子抑制剂,值得进一步研究。

目的 探讨非体外循环冠脉搭https://www.selleck.cn/products/cobimetinib-gdc-0973-rg7420.html桥（OPCAB）患者术后伴发抑郁症状的影响因素。方法 选取2018年1月至2021年1月在本院接受OPCAB治疗的150例冠心病患者为研究对象。收集人口学资料，采用24项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）、中国大五人格问卷简式版、社会支持评定量表分别评价患者伴发抑郁症状现状、人格特征和社会支持。利用单因素分析及多因素Logistic回归分析探讨OPCAB患者pediatric infection术后伴发抑郁症状的影响因素。结果 患者HAMD-24评分1～30分，可能有抑郁症33例（22.00%），轻度或中度抑郁症24例（16.00%），抑郁症状伴发率为38.00%。单因素分析结果显示，伴发抑郁Gefitinib-based PROTAC 3症状组的NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、初中及以下文化水平、离异/丧偶/未婚患者占比和神经质评分显著高于正常组，和善性、严谨自律性、外向性、开放性和社会支持评分显著低于正常组（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，NYHA心功能分级、文化水平、神经质是OPCAB患者术后伴发抑郁症状的独立危险因素，外向性、社会支持是OPCAB患者术后伴发抑郁症状的保护因素（P<0.05）。结论 OPCAB患者术后存在较高的抑郁症状伴发风险，NYHA心功能分级、文化水平、外向性、神经质、社会支持是影响抑郁症状形成的重要因素。

目的 探讨小剂量糖皮质激素与他克莫司联合治疗特发性膜性肾病的临床疗效与血清抗PLA2R抗体的相关性。方法 纳入2018年2月至2021年10月济宁医学院附属医院肾内科经肾活检病理诊断为特发性膜性肾病的80例患者，分为血清抗PLA2R抗体阳性组48KPT-330例和阴性组32例，给予醋酸泼尼松片0.5 mg/(kg·d),联合他克莫司0.05～0.1 mg/(kg·d)治疗，分别于治疗3个月、6个月后评估两组的总体缓解率(完全缓解率+部分缓解率)。结果 治疗3个月后，阳性组、阴性oncology department组的总体缓解率分别为31.3%、34.4%,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，阴性组总体缓解率高于阳性组(75.0%vs.62.5%),差异有统计学意义(P<0.05)。结论Bafilomycin A1浓度 与血清抗PLA2R抗体阳性患者相比，他克莫司联合小剂量糖皮质激素在治疗血清抗PLA2R抗体阴性的特发性膜性肾病患者中具有较高的总体缓解率。

目的 探讨基于超声特征联合临床资料建立的预测模型对早期乳腺癌患者腋窝淋巴结(ALN)转移的评估价值。方法 回顾性分析203例单侧早期乳Genetics behavioural腺癌女性患者的超声特征和临床资料，根据患者病理结果判定是否发生ALN转移并将患者分为转移组和非转移组。先对2组患者各项指标进行单因素分析，再行多因素Logistic回归分析，建立预测模点击此处型。应用受试者工作特征(ROC)曲线检测模型的区分度，应用拟合优度检验评价模型的校准度，另选取78例单侧早期乳腺癌患者对该模型进行临床验证。结果 203例乳腺癌患者的病理结果显示，71例患者出现ALN转移(转移组),占34.98%。肿瘤直径≥3 cm、肿瘤边缘模糊、ALN短径较长、ALN短径与长径比值(短径/长径)较高、ALN皮质厚度较厚、分化程度低、血清微小RNA-21(miRNA-21)表达量高均为早期乳腺癌患者ALN转移的危险因素(P<0.05)。根据危险因素建立预测模型，方程为Logit(P)=1.912×肿瘤直径≥3 cm(是=1,否=0)+2.040×肿瘤边缘模糊(是=1,否=0)+1.582×ALN短径(实测值)+3.374×ALN短径/长径(实测值)+2.264×ALN皮质厚度(实测值)+2.497×分化程度(高分化=0,中分化=1,低分化=2)+2.921×miRNA-21表达量(实测值)-33.615。ROC曲线分析结果显示，该模型的曲线下www.selleck.cn/products/smoothened-agonist-sag-hcl面积为0.886(95%CI:0.838～0.933),最大约登指数(0.736)对应的灵敏度、特异度分别为88.50%、83.60%。拟合优度检验显示，该模型不存在过拟合现象(χ~2=2.067,P=0.394)。临床验证结果显示，该模型的灵敏度为87.10%,特异度为82.98%,准确度为84.62%。结论 基于肿瘤分化程度、血清miRNA-21表达量、肿瘤直径、肿瘤边缘以及ALN的短径、短径/长径、皮质厚度指标建立的预测模型对早期乳腺癌患者ALN转移风险具有较好的评估价值。

草鱼(Ctenopharyngodon idellus)位居我国淡水养殖鱼类产量之首。草鱼呼肠孤病毒(Grass carp reovirus,GCRV)引起的草鱼出血病每年在长江中下游乃至全国范围暴发流行,严重损害30%以上的草鱼养殖业产量,被国家列为二类动物疫病,开发新型能够有效、绿色、安全抑制草鱼出血病的药物对这类病毒开展防控工作具有重要的意义。对I和II型草鱼呼肠孤病毒GCRV-JX01以及GCRV-JX02展开病毒防控的相关研究,一般会使用两种策略,一种策略是从分子机制上证实GCRV-JX01的S7节段非结构蛋白NS31与宿主草鱼某些特定蛋白互作,由于病毒与宿主相互作用借助各种信号转导途径,那么未来可以考虑从宿主入手发明一款竞争性结合病毒的药物;第二种策略则是根据I和II型草鱼呼肠孤病毒某些蛋白或RNA聚合酶成分,筛选得到广谱抗病毒的药物或者消毒剂。1.杆状病毒表达I型草鱼呼肠孤病毒非结构NS31蛋白。从GCRV-JX01株病毒基因组中扩增NS31,克隆至p Fast Bac HTA载体;利用杆状病毒Bac-to-Bac系统成功表达携带his标签的重组蛋白his-NS31;Western-Blot和IFA实验表明重组杆状病毒能够感染昆虫细胞(SfDinaciclib9)表达NS31,进一步通过his-Ni~(2+)柱纯化NS31,SDS-PAGE鉴定蛋白约为30 KD,NS31蛋白表达成功。2.噬菌体展示技术筛选与I型草鱼呼肠孤病毒非结构NS31蛋白互作多肽。运用噬菌体展示技术筛选噬菌体12肽库,研究NS31特异性结合多肽。挑取30个克隆进行DNA序列测定,结果表明NS31主要和2种多肽分子相互作用。通过NCBI与草鱼文库进行蛋白序列比对预测并利用Dot Blot验证,NS31与TGF beta-Activated Kinase 1-Binding Protein 2、Myxovirus(influenza virus)resistance G、E1A、Binding protein p300、Transforming、growth factor beta 1、Ring Finger Protein 217、Hepatocyte nuclear factor 3 Alpha 6个草鱼相关基因相互作用。3.GCRV-JX02浸泡感染稀有鮈鲫体系建立。稀有鮈鲫(Gobiocypris rarus)具有繁殖周期长而时代周期短且个体小的优点,经实验证实其对草鱼呼肠孤病毒敏感,考虑到草鱼个体大且病毒感染不稳定等问题,在实验室病毒研究中稀有鮈鲫成为代替草鱼的抗病毒育种模型。前人研究表明,对稀有鮈鲫进行GCRV腹腔注射感染,能够在一周左右时间攻毒成功,该鱼的肌肉、脑、肾等各个组织器官均出现明显出血症状并死亡,由于鲜少有浸泡的感染方式,故本实验室尝试利用稀有鮈鲫进行GCRV-JX02浸泡感染成功,感染病鱼同样出现明显出血症状,HE切片染色发现肾脏、肠道、脑、肌肉以及性腺分别出现hepatocyte proliferation不同程度的病理变化。4.复合亚氯酸钠对I与II型GCRV抑制作用。对I型草鱼呼肠孤病毒(GCRV-JX01)首先利用草鱼肾脏CIK细胞进行体外Muse细胞活力技术实验、中和剂鉴定试验、病毒灭活实验等,通过对lg TCID50计算得到有效二氧化氯浓度在40 mg/L及25 mg/L的复合亚氯酸钠粉剂作用15 min和30 min时,对GCRV-JX01灭活率达99.99%。对II型草鱼呼肠孤病毒(GCRV-JX02)则通过稀有鮈鲫进行体内注射实验以及浸泡实验,结果可知,有效二氧化氯浓度>12.5 mg/L的复合亚氯酸钠粉剂处理30min后可以抑制GCRV-JX02表达,由于稀有鮈鲫鱼体安全浸泡浓度需要<1 mg/L,可以在生产应用上作为养殖生产器具的消毒选择,或者待有效二氧化氯作用养殖水体的第5至6日后,放入稀有鮈鲫便可达到对水体中病毒的抑制又可以保证鱼体健康不受影响。本文首先利用杆状病毒表达系统成功表达了I型草鱼呼肠孤病毒非结构NS31蛋白并利用噬菌体展示技术筛选得到与NS31蛋白互作的2种多肽分子,通过与草鱼基因库比对预测并验证得到6个草鱼相关基因与之互作,为将来深入宿主多肽基因抑制I型草鱼呼肠孤病毒相关研究提供理论基础。接着利用复合亚氯酸钠(Composite Chlorite Sodium)这种产生二氧化氯(Cl O_2)可以替代氯的新型更安全、高效又绿色AZD6738环保的消毒剂,探究能够抑制I型及II型草鱼呼肠孤病毒的广谱消毒剂,为GCRV防控药物的开发提供新思路。

目的:探讨艾普拉唑联合抗生素序贯方案应用于慢性萎缩性胃炎(CAG)活动期伴幽门螺杆菌(Hp)感染患者治疗的疗效及对睡眠质量的影响。方法:选取2020年3月至2021年6月东莞市水乡中心医院收治的CAG活动期伴Hp感染患者86例作为研究对象，按照随机摸球法分成观察组和对照组，每组43例。对照组采用抗生素序贯方案治疗，观察组采用艾普拉唑联合抗生素序贯方案治疗，比较2组患者non-medical products炎症介质、胃肠激素水平、Hp清除率及复发率。结果:治疗后，2组患者白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平均降低(均P <0.05)，观察组患者以上炎症介质水平均比对照组更低(均P <0.05);治疗后，2组患者胃肠激素内皮素(ET)、表皮生长因子(EGF)水平均降低(均P <0.05)，降钙素基因相PF-03084014体外关肽(CGRP)水平均升高(均P <0.05)，观察组患者ET、EGF水平均比对照组更低(均P <0.05),CGRP水平比对照组患者更高(P <0.05);观察组Hp清除率比对照组更高(P <0.05)，复发率更低(P <0.05)。结论:艾普拉唑联合抗生素序VP-16半抑制浓度贯方案应用于CAG活动期伴Hp感染治疗中，可更好地降低炎症介质水平，更好地改善胃肠激素水平，提高Hp清除率，降低Hp复发率。

目的 探讨Liraglutide基于MRI、钼靶影像特征联合临床病理因素构建的列线图在预测肿块型乳腺浸润性导管癌前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)转移中的价值。材料与方法 回顾性分析经病理证实为浸润性导管癌患者的临algal biotechnology床病理及影像资料312例，按3∶1随机分成训练组(234例)与验证组(78例)，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。在训练组中，SLN阴性组158例，阳性组76例，对两组患者的临床病理因素、MRI、钼靶影像特征进行分析。通过多因素Logistic回归分析筛选出独立预测因子，构建预测SLN转移的列线图模型。使用受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线、校准曲线、Hosmer-Lemeshow检验拟合优度对模型进行评价。结果 临床病理因素、MRI、钼靶影像特征在训练组及验证组间差异无统计学意义(P>0.05)。在训练组中，肿瘤最大径、临床T分期、淋巴结触诊、孕激素受体、人类表皮生长因子受体2、脉管浸润、MRI [肿块形状、乳腺影像报告和数据系统(Breast Imaging Reporting and Data System,BI-RADS)分类、腋窝淋巴结状态]、钼靶(BI-RADS分类、腋窝淋巴结状态)这11个变量在SLN阴性组和阳性组间差异有统计学意义(P<0.05)。通过多因素Logistic回归分析得到，肿瘤最大径、淋巴结触诊、MRI (腋窝淋巴结状态)、钼靶(腋窝淋巴结状态)以及脉管浸润为预测SLN转移的独立危险因素。基于这5个变量构建模型，训练组及验证组ROC曲线下面积分别为0.908和0.897;Hosmer-Lemeshow检验拟合优度P值分别为0.883和0.579 (P>0.05)。结论 基于MRI及钼靶的术前影像学特征联合临床病理因素构建的列线图模型能较好地预测肿块Aurora Kinase抑制剂型浸润性导管癌患者SLN转移情况。

心脑血管病（包括冠心病、心力衰竭、脑卒中等）是临床最常见问题。血管再通术后，却仅有1/3患者病情改thyroid autoimmune disease善，1/3患者无效，1/3患者反而恶化、休克、甚至死亡。西医认为是由缺血再灌注损伤造成的。脑卒中溶栓、血管内治疗后血管再通率高而患Tezacaftor者康复比例较低。中医认为，气为血之帅，血为气之母，仅改善缺血而忽略气的不足，则难以提高临床疗效。肺主呼气，肾主纳气，气机之枢纽在于“脾主升清，胃主降浊”。肺气虚则心脉瘀滞Trichostatin A生产商，肾气虚则喘、短气，脾胃气机失调则气血生化之源枯。气虚则行血摄血不足，可导致血瘀血溢等心脑血管病的发生。透析可致患者脑出血、卒中；机械通气可引起急性肾衰；血管再通术后可加重心梗、脑梗。因此，防治心脑血管病除了改善缺血，更需纠正短气，并在日常起居、饮食药物、精神情志方面注意避免伤肾、伤肺、伤脾胃。

目的 探讨干扰素α2a(interferonα2a, IFNα2a)治疗难治性白塞葡萄膜炎(Behcet’s uveitis, BU)长期疗效和安全性。方法 收集40例应用IFNα2a的难治性BU临床资料。评估IFNα2a长期疗效、不良反应、激素/免疫抑制剂节约效应及停用IFNα2a后BU长期缓解情况。结果 40例患者均为全葡萄膜炎，用IFNα2a前最低糖皮质激素(glucocorticoid, GC)用量中位数20(15～60)mg/d, 60%联合2种以上免疫抑制剂(immunosuppressive drug, ISD)。IFNα2a疗程中位数32(6～74)个月，中位随访58(12～81)个月后，BU年中位复发次数由5.5(1～24)bone biomarkers次减少至0(0～3)次(P<0.0001)。末次用药时，最小GCs用Tezacaftor溶解度量中位数减少至5(0～15)mg/d(P=0.0001),ISD种类由1.71(1.71±0.61)种减少至0.57(0.57±0.63)种(P<0.0001)。末次随访时13例(32.5%)停GCs, 19例(47.5%)停ISD。停用过IFNα2a的29例患者LY-188011中，眼科稳定1年以上停药15例(51.7%),其中12、24、36个月和超过36个月后BU复发率分别为6.7%、6.7%、6.7%和13.3%。未见严重不良反应。结论 长期应用IFNα2a对难治性BU有较好的疗效、安全性及长期缓解效果，有明显的GCs和ISDs节约效应。

目的开发一种绿色缓蚀剂，并研究其对碳钢在酸性溶液中的缓蚀作用及机理。方法 用70%乙醇水溶液回流提取获得长春花提取物（PD-0332991小鼠CR-E），通过失重实验、电化学综合实验、火焰原子吸收分光光度法（FAAS）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和扫描电子显微镜（SEM）等分析CR-E对Q235碳钢在0.5mol/LH_(2)SO_(4)溶液中的缓蚀性能及缓蚀机理。结果 CR-E对Q235碳钢在H_(2)SO_(4)溶液中的腐蚀具有良好的缓蚀效果，缓蚀效率随CR-E添加浓度的增加而增大，在CR-E浓度为1000mg/L时缓蚀效率达到8Quality us of medicines9.84%。CR-E添加后可迅速抑制腐蚀并持续发挥缓蚀作用，Q235碳钢浸泡48h时缓蚀效率仍可达89.99%；电化学综合实验表明CR-E是一种有效的混合抑制型缓蚀剂，腐蚀反应的电荷转移电阻随CR-E浓度的增加而增大，腐蚀电流密度则随之减小；FAAS证实阳极铁的溶解被抑制，FTIR证实CR-E分子可以有效吸附在Q235碳钢表面，SEM则证实Q235碳钢表面受到CR-E的有效防护。缓蚀机理：CR-E缓蚀剂分子在Q235碳钢表面的吸附减少了铁在腐蚀溶液中点击此处的溶解，腐蚀过程受到显著抑制，该吸附以物理吸附为主且遵循Langmuir吸附等温模式。结论 在0.5 mol/L H_(2)SO_(4)溶液中，CR-E对Q235碳钢的缓蚀作用显著，可作为一种候选绿色缓蚀剂在工业上推广应用。