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炎性痛是由外周组织损伤或炎症时引起的疼痛。近10年来，关于针刺缓解炎症性疼痛PF-02341066浓度机制的研究有了显著性进展。本研究从神经免疫交互的角度，在炎症局部和外周背根神经节(DRG)水平，总结针刺通过调节机体神经-免疫相互作用改善炎性KPT-330分子式痛的镇痛机制。在炎症局部，针刺可通过调节组织的单核巨噬细胞、T淋巴细胞等多种免疫细胞及信号转导通路抑制炎症介质的释放并促进阿片肽、大麻素与腺苷类等镇痛物质及其受体的活性，控制炎症级联反应及疼痛的神经传入，减轻炎性痛。在DRG水平，针刺能够通过抑制外周DRG神经元的过度兴奋、TRPV1信号通路的转导及其释放的P物质(SP)、P2X4受体、P2X7受体和酪氨酸羟化酶TH等，改善慢性炎症性疼痛。综上，本研究围绕针刺调节炎症局部与DRG神经-免疫qatar biobank互作改善炎性痛的镇痛机制角度展开论述，为改善针刺镇痛的临床应用策略、提高临床疗效提供思路，也为基础研究指明方向。

炎性痛是由外周组织损伤或炎症时引起的疼痛。近10年来，关于针刺缓解炎症性疼痛PF-02341066浓度机制的研究有了显著性进展。本研究从神经免疫交互的角度，在炎症局部和外周背根神经节(DRG)水平，总结针刺通过调节机体神经-免疫相互作用改善炎性KPT-330分子式痛的镇痛机制。在炎症局部，针刺可通过调节组织的单核巨噬细胞、T淋巴细胞等多种免疫细胞及信号转导通路抑制炎症介质的释放并促进阿片肽、大麻素与腺苷类等镇痛物质及其受体的活性，控制炎症级联反应及疼痛的神经传入，减轻炎性痛。在DRG水平，针刺能够通过抑制外周DRG神经元的过度兴奋、TRPV1信号通路的转导及其释放的P物质(SP)、P2X4受体、P2X7受体和酪氨酸羟化酶TH等，改善慢性炎症性疼痛。综上，本研究围绕针刺调节炎症局部与DRG神经-免疫qatar biobank互作改善炎性痛的镇痛机制角度展开论述，为改善针刺镇痛的临床应用策略、提高临床疗效提供思路，也为基础研究指明方向。

研究背景前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。早期前列腺癌可以通过手术和放疗的方式达到根治的效果,而当患者进展为中晚期前列腺癌时,抗雄治疗是最主要的治疗方式,然后最后几乎所有患者都会转变为去势抵抗性前列腺癌,这是前列腺癌患者死亡的主要原因。化疗药物用于二线治疗,适用于有症状的前列腺癌,但不良反应以及药物抵抗限制了化疗药物在前列腺癌中的使用。因此,如何实现精准高效地清除癌细胞,是抗癌药物开发的关键点。研究目的筛选适合用于抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)的特异性前列腺癌靶点,并通过噬菌体展示技术建立抗体库,构建全人源抗体,制备新型ADC,研究新型ADC在前列腺癌中的体内外生物学功能。研究方法分析膜蛋白数据与普通转录组测序的差异基因,通过普通转录组测序和单细胞转录组测序分析筛选出在前列腺癌中高表达且在正常组织中低表达的膜蛋白,验证靶抗原在前列腺癌的特异性表达,最终筛选出用于制备ADC的靶抗原。收集前列腺癌患者的外周血构建噬菌体单链抗体库,通过细胞富集淘选,筛选出高亲和力的单链抗体,通过真核表达构建全长抗体,将抗体与单甲基奥利他汀E(Monomethyl auristatin E,MMAE)偶联制备ADC。通过细胞毒性检测实验验证ADC对前列腺癌细胞系的生物学活性。通过流式细胞术检测ADC对细胞周期的影响。建立皮下荷瘤模型,通过鼠尾静脉给药,在体内验证ADC对肿瘤的生长抑制并评价药物的安全性。将皮下肿瘤组织进行普通转录组测序,探索联合用药的可能性。结果最终筛选出三个基因在前列腺癌中高表达,selleck BLZ945且在正常组织中低表达,将这三个基因作为候选NSC125066分子量靶抗原,然后通过单细胞转录组分析再次筛选,最终选择FOLH1基因编码的前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)作为ADC的靶点。建立基于前列腺癌患者外周血的噬菌体单链抗体库,该抗体库具有足够的库容,抗体库的插入率、多样性以及展示率均显示抗体库可以进行下一步的富集淘选。通过三轮细胞淘选,获得了足够的阳性克隆,进行测序后构建全长的全人源抗体,通过流式细胞术验证抗体的亲和力和内化活性良好,进而与MMAE偶联制备ADC,命名为15873-MMAE。15873-MMAE可对PSMA表达阳性的细胞系产生杀伤作用,对PSMA表达阴性的细胞系不产生杀伤作用,将PSMA表达阳性的细胞系的PSMA表达敲低后,15873-MMAE的效果减弱。通过流式检测发现1Medical research5873-MMAE呈剂量依赖性诱导细胞周期在G2/M期停滞,可在体内抑制肿瘤生长,并且具有药物安全性。后续的普通转录组测序分析发现给药后的肿瘤组织的有丝分裂损伤通路上调,并且影响肿瘤细胞的代谢方式。结论PSMA可以作为前列腺癌中的ADC开发的理想靶抗原。通过噬菌体展示技术开发的靶向PSMA的15873-MMAE可在体内和体外特异性杀伤PSMA表达阳性的细胞和皮下移植瘤,并且具有安全性。后续的转录组测序验证了15873-MMAE的杀伤机制,并且考虑和代谢通路的抑制剂联用。

玉米籽粒是重要的收获器官,一直以来是遗传育种学家所关注的焦点。目前围绕籽粒性状,已经有200个以上基因的克隆以及多时空维度转录组学分析,对籽粒发育调控过程已经有了比较清晰的认识。尽管如此,对其遗传发育PDCD4 (programmed cell death4)调控基础仍不清晰,通过克隆籽粒发育相关调控基因以及分子机理解析,对玉米籽粒性状的遗传改良具有重要意义。课题组前期通过构建高度饱和的EMS籽粒突变体库,筛选出籽粒灌浆相关的突变体(籽粒突变、植株发育正常)219个。通过图位克隆,鉴定出三个玉米籽粒灌浆关键基因ZmCTLP1、Mn6、OS1,分别编码胆碱转运蛋白、信号肽酶和RWP-RK家族转录因子。研究结果揭示了玉米籽粒灌浆过程中的养分吸收及养分在籽粒内部胚和胚乳之间分配的分子调控机理,为阐明玉米籽粒灌浆的分子调控机制提供了新的线索。结合反向遗传学的方法策略,鉴定到了玉米籽粒单倍体诱导新基因Zm PLD3,通过多基因叠加,能够提升单倍体诱导效率5～GSK1120212纯度6倍,为进一步提升玉米单倍体育种效率和深入解析单倍体诱导分子机理奠定了很好的基础。相关研究成果发表在Nature Plants、New Phytologist、Plant Physiology、JIPB等期刊,该研究为玉米产量性状综合遗传改良、分子育种提供支撑和新的基因确认细节资源。

肿瘤多药耐药(Multidrug resistance,MDR)指肿瘤细胞对结构与机制不相关的化疗药物产生的耐药性的现象,是癌症化疗过程中面临的主要临床问题之一。肿瘤细胞中ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白家族中的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)过表达被认为是出现MDR的主要原因之一,因此在众多针对逆转MDR机制研究中,P-gp被认为是最有潜力的靶点,对P-gp抑制剂的研究也最为深入。尽管对P-gp抑制剂的开发与研究已有数十年的历史,但是由于各种原因,仍未找到能够有效调节P-gp并逆转MDR、恢复化疗疗效的P-gp抑制剂。目前P-gp抑制剂临床应用受限主要是由于以下原因:(1)对P-gp亲和力低;(2)临床试验中展现了不同程度的毒副作用;(3)与ABC家族其他的转运蛋白或细胞色素P450酶等产生相互作用;(4)缺乏有效的体内评价方法,多数体外实验结果与体内实验不一致。因此,在现有比较成熟的体外实验方法基础上,急需建立有效的P-gp抑制剂体内评价方法体系,更加全面的评价P-gp抑制剂作为化疗药物增敏剂的药效与安全性,为开发高效低毒的P-gp抑制剂以及后续临床应用提供科学依据与技术支撑。本课题组通过前期研究建立的P-gp抑制剂筛选方法,筛选得到粉防己碱(Tetrandrine,TET)、白花前胡乙素(Praeruptorin B,Pra-B)和黄芩新素(Skullcapflavone II,SF II)三个潜在P-gp抑制剂,体外实验表明三者均具有逆转MDR的活性,有望成为化疗药物增敏剂。因此,本课题以粉防己碱、白花前胡乙素和黄芩新素为研究对象,针对P-gp抑制剂体内药效评价体系建立的迫切需求,选用P-gp过表达的MCF-7/ADR肿瘤细胞构建荷瘤小鼠模型,紫杉醇(Paclitaxel,PTX)和阿霉素作为P-gp底物药物,从体内药效学、药代动力学、药物全身分布及潜在毒性等多维度,评价了上述三种中药潜在P-gp抑制剂在体内逆转肿瘤MDR的药效和安全性,并结合体外验证初步探讨其逆转MDR的内在机制,为潜在P-gp抑制剂的体内评价提供了技术手段,也为这三种中药活性单体成分作为P-gp抑制剂的应用提供了科学依据。本课题的研究内容分为以下三个部分:一、潜在P-gp抑制剂粉防己碱逆转肿瘤多药耐药的体内评价方法研究粉防己碱是一种双苄基异喹啉类生物碱,虽然已有报道证明其在体外对P-gp具有较好的抑制效果,但目前暂无相关体内研究报道。本研究以多药耐药肿瘤细胞MCF-7/ADR和荷瘤小鼠为模型,以紫杉醇为抗肿瘤药物,围绕粉防己碱作为P-gp抑制剂的体内评价,开展了药效学、药代动力学、药物全身分布及体外验证四方面的研究。采用组织块接种法构建乳腺癌移植瘤小鼠模型,将荷瘤小鼠分为对照组、单独给药紫杉醇组、单独给药粉防己碱组和联合给药组。多次给药后考察肿瘤生长趋势和紫杉醇的抑瘤率。建立小鼠血浆中紫杉醇和粉防己碱浓度的LC-MS/MS测定方法,进行荷瘤小鼠紫杉醇和粉防己碱的药代动力学研究;之后通过活体成像技术观察单独给药组和联合给药组荷瘤小鼠瘤体部位荧光标记紫杉醇的荧光强度。结合体外验证结果,探讨粉防己碱逆转肿瘤多药耐药的机制。抗肿瘤药效评价结果显示联合给药组的抑瘤率为50.37%,显著高于单独给药紫杉醇组的抑瘤率31.92%(P<0.05)。粉防己碱和紫杉醇的LC-MS/MS定量方法学验证结果表明各项指标都符合生物样品分析要求,可应用于荷瘤小鼠体内药代动力学研究。紫杉醇在荷瘤小鼠体内的药代动力学结果显示,联合给药组紫杉醇的达峰浓度为385.4 ng/m L,较单独给药组的达峰浓度提高了132.3%(P<0.05);单独给药组紫杉醇的AUC_((0-t))为557.8 h·ng/m L,联合给药组紫杉醇的AUC_((0-t))为1120.5 h·ng/m L,较单独给药组紫杉醇的AUC_((0-t))显著提高(P<0.05)。活体成像结果发现联合给药组荷瘤小鼠瘤体部位荧光强度显著高于单独给药组(P<0.05)。对荷瘤小鼠肿瘤组织中紫杉醇含量的测定结果也证实,联合给药粉防己碱和紫杉醇可以增加荷瘤小鼠瘤体中紫杉醇的蓄积。结合体外验证结果可知,粉防己碱在荷瘤小鼠体内可通过抑制P-gp的功能逆转肿瘤多药耐药性,增加紫杉醇在肿瘤组织中的蓄积,从而增强紫杉醇抑制肿瘤生长的药效。二、潜在P-gp抑制剂白花前胡乙素逆转肿瘤多药耐药的体内评价方法研究白花前胡乙素是从白花前胡干燥根中提取的角型香豆素。在第一部分实验结果的基础上,本章进行了P-gp抑制剂体内评价方法的进一步完善:药效学实验过程中监测荷瘤小鼠瘤体重量以及主要器官重量,以考察白花前胡乙素联用紫杉醇是否存在潜在毒性;采用SD大鼠进行药代动力学实验,以使实验结果覆盖更多种属的动物模型。本研究首先采用MCF-7/ADR细胞模型进行体外验证,结果显示联用5μM的白花前胡乙素可使阿霉素对MCF-7/ADR细胞的IC_(50)由32.80μM降低至5.37μM(P<0.05);将5μM白花前胡乙素与MCF-7/ADR细胞共孵育可显著下调MCF-7/ADR细胞中P-gp的表达(P<0.05)。采用组织块接种法构建乳腺癌移植瘤小鼠模型,分别考察联合口服给药15 mg/kg白花前胡乙素和30 mg/kg白花前IDN-6556浓度胡乙素对紫杉醇抗肿瘤功能的影响,结果显示联合给药30 mg/kg白花前胡乙素显著提升了紫杉醇的抑瘤率(P<0.05)。建立SD大鼠血浆中紫杉醇和白花前胡乙素浓度的LC-MS/MS测定方法,进行SD大鼠紫杉醇和白花前胡乙素的药代动力学研究,结果显示,联合给药15 mg/kg白花前胡乙素可以显著提高紫杉醇的达峰浓度(P<0.05)。活体成像结果显示白花前胡乙素对紫杉醇的全身分布无显著性影响。对荷瘤小鼠体重和脏器指数的监测结果显示各给药组间荷瘤小鼠的体重无显著性差异(P>0.05),且心脏与肝脏的脏器指数也不存在组间差异(P>0.05)。这表明15 mg/kg与30 mg/kg的白花前胡乙素对荷瘤小鼠均无潜在毒性。上述实验结果说明白花前胡乙素在荷瘤小鼠体内可以发挥逆转肿瘤多药耐药的功能,提高紫杉醇的抗肿瘤药效,且未见显著毒性,其机理可能与白花前胡乙素能够影响MCF-7/ADR细胞P-gp的表达有关。三、潜在P-gp抑制剂黄芩新素逆转肿瘤多药耐药的体内评价方法研究黄芩新素是一种黄酮类活性成分,目前对该中药单体的相关研究较少,且有研究表明一些黄酮类活性成分与P-gp间存在一定的相互作用。课题组前期的体外研究结果表明黄芩新素可抑制P-gp功能,其体内评价尚无相关报道。因此,本研究针对这一情况开展了黄芩新素逆转肿瘤多药耐药的药效学和药代动力学研究。本研究首先采用MCF-7/ADR细胞模型进行体外验证,结果显示联用2.5μM的黄芩新素可使阿霉素对MCF-7/ADR细胞的IC_(50)由32.80μM降低至21.11μM(P<0.05);而黄芩新素对MCF-7/ADR细胞中P-gp的表达没有显著影响。荷瘤小鼠模型体内药效学实验结果显示,联合应用5 mg/kg或15 mg/kg的黄芩新素均可显著提高紫杉醇的抑瘤率(P<0.05),延缓肿瘤组织的生长。结合荧光成像显示联合给药黄芩新素可以使荷瘤小鼠瘤体附近LY2157299体外的荧光强度增加这一结果,本研究推测荷瘤小鼠瘤体中PTX含量的增加或许是联合给药组荷瘤小鼠瘤体生长趋势减缓及抑瘤率上升的原因之一。SD大immune T cell responses鼠联合用药黄芩新素和紫杉醇的药代动力学结果显示,联合给药低剂量黄芩新素可使紫杉醇的达峰浓度显著下降(P<0.05),但对紫杉醇的全身暴露无显著性影响。最后,本实验通过荷瘤小鼠的体重变化及脏器指数初步判断了PTX联用黄芩新素的潜在相互作用,实验结果表明荷瘤小鼠在联合给药15 mg/kg黄芩新素和10 mg/kg紫杉醇后体重有明显变化(P<0.05),表明黄芩新素和紫杉醇联用的潜在相互作用可能存在剂量依赖性,提示对黄芩新素的后续开发需要关注其与抗肿瘤药物的药物-药物相互作用。综上,本课题以潜在P-gp抑制剂粉防己碱、白花前胡乙素和黄芩新素为研究对象,基于乳腺癌移植瘤小鼠模型结合活体成像技术的药效学评价,荷瘤小鼠模型和正常SD大鼠模型的药代动力学特征研究,以及基于荷瘤小鼠体重和主要脏器指数变化的潜在毒性评价,最终构建了多维度的P-gp抑制剂体内评价体系。实验结果表明三者均在荷瘤小鼠体内展现出了逆转肿瘤多药耐药的能力,粉防己碱和白花前胡乙素可以显著增加紫杉醇在血浆中的暴露,而黄芩新素对紫杉醇的体内暴露无显著性影响。同时黄芩新素联用紫杉醇导致的荷瘤小鼠体重下降提示两者联用可能存在药物-药物相互作用介导的潜在毒性。上述研究结果为P-gp抑制剂的体内评价提供了新方法与新思路,也为粉防己碱、白花前胡乙素和黄芩新素作为P-gp抑制剂的后续开发提供了科学依据和理论基础。

为了评价加味健猪散对小鼠肠推进、采食Hepatocyte histomorphology量与排便的影响，试验将20只(18±2)g昆明小鼠分为生理盐水组与加味健猪散组，每组10只，分别以生理盐水、1 g/mL加味健猪散水煎液灌胃小鼠0.4 mL;30 min后，再次给每只小鼠灌胃5%活性炭粉末生理盐水混悬液0.2 mL;20 min后处死小鼠取肠管计算活性炭粉末的推进率。另取(18±2)g昆明小鼠120只，雌雄各半，随机按照性别分成雌性生理盐水组、雄性生理盐水组、雌性加味健猪散组和雄性加味健猪散组，每组30只，连续灌胃给药5 d,记录各组小鼠每天的采食量、粪便排出量和粪便粒数。结果表明：与生理盐水组相比，加味健猪散组肠道的活性炭炭末推进率极显著提高(P<0selleck HPLC.01)。与生理盐水组相比，加味健猪散组小鼠的平均采食量从给药第2天开始显著增加(P<0.05);雄性加味健猪散组的平均粪便排出量在试验第2～5天显著增加(P<0.05);雌性加味健猪散组的平均粪便排出量则在试验第3～5天显著增加(P<0selleck化学.05);加味健猪散组平均粪便粒数在试验第3,5天显著增加(P<0.05)。说明加味健猪散能提高小鼠的肠推进率，增加小鼠采食量并促进排便。

目的 制备一种白蛋白纳米递药体系，以人血白蛋白(human serum albumin, HSA)作为抗肿瘤药物载体，通过处方优化制备纳米级粒径且大小均一的环状多肽iRGD修饰的卡巴他赛(cabazitaxel, CTX)白蛋白纳米粒(iRGD-modified cabazselleck合成itaxel-loaded albumin nanoparticles, iRGD-HSA-CTX NPs),并对制剂进行质量评价，初步考察其体外抗肿瘤活性。方法 采用超声-均质法制备HSA-CTX NPs,响应面Box-Behnken Design筛选最优处方，然后利用sulfo-SMCC的交联作用，将环状多肽iRGD修饰到HSA-CTX NPs上，制得iRGD-HSA-CTX NPs。采用激光粒度仪、透射电镜对该制剂的形貌进行考察。为提高稳定性将其制成冻干粉末，并考察冻干前后制剂的粒径及包封率变化。采用透析法考察其体外释放规律。最后在细胞层面验证其体外抗肿瘤活性。结果 按优化条件制备的iRGD-HSA-CTX NPs呈球形形貌，分布均匀，平均粒径为(84.37±3.44) nm,多分散系数(polydispersity index, PDI)为(0.237±0.02),Zeta电位为(-4.87±2.09) mV,包封率为(93.67±2.56)%,载药量为(5.13±0.78)%。iRGD-HSA-CTX NPs冻干后制剂稳定性较好，粒径和包封率与冻干前相比未发生明显变化。体外释放结果显示iRGD-HSA-CTX NPs具有一定的缓释效果。溶血实验表明，制备的iRGD-intestinal microbiologyHSA-CTX NPs安全无毒，适宜静脉注射给药。细胞毒性实验表明，与游离的化疗药物卡巴他赛相比，iRGD-HSA-CTX NPs对小鼠乳腺癌4T1细胞及人非小细胞肺癌A549细胞有更强的细胞毒性。细胞摄取实验和细胞内吞实验表明纳米粒表面修饰的iRGD可以通过与肿瘤细胞高表达的α_νβ_3、α_νβ_5和NRP-1结合，提高iRGD-HSA-CTX NPs的肿瘤靶向性。结论 采用超声-均质法和sulfo-SMCC交联作用制备的iRGD-HSA-CTX NPs粒径较小，且粒径分布均匀，药物包封率高，在降低了CTX的毒副作用的同时提高肿瘤靶向性，增强STM2457研究购买抗肿瘤活性。

第一部分 慢性HCV感染并发慢性肾脏病与PNPLA3及TM6SF2基因多态性的关系目的:探讨遗传因素诱导的脂代谢紊乱与慢性HCV感染并发CKD的关系。方法:通过高通量基因测序比较了慢性HCV感染合并与未合并CKD者PNPLA3 rs738409及TM6SF2 rs58542926的基因变异规律,分析其基因多态性与慢性HCV感染者代谢异常风险和eGFR的关系,并进一步探讨了慢性HCV感染合并肾损伤的综合因素。结果:纳入1022名慢性HCV感染者中合并CKD者226人,未合并CKD者796人。与慢性HCV感染未合并CKD者相比,合并CKD者脂代谢紊乱现象更加明显,脂肪肝发生率明显升高(P<0.001),PNPLA3 rs738409非CC型和TM6SF2 rs58542926 CC 型的比例也明显增高(P<0.001);与 PNPLA3 rs738409 CC型者相比,非CC型者eGFR明显下降,并发重度肾损伤(G4/5期)的患者比例增高(P<0.001);TM6SF2 rs58542926 CC型较非CC型eGFR明显下降,合并CKD(G4/5期)的患者比例增高(P<0.001)。校正BMI、HOMA-IR、高血压病史等因素后,合并脂肪肝(OR=2.11,95%CI:1.24-3.60)、PNPLA3 rs738409 C>G 突变(OR=1.65,95%CI:1.18-2.31)是慢性HCV感染者并发CKD的独立危险因素,而TM6SF2 rs58542926 C>T者并发CKD 的风险降低(OR=0.40,95%CI:0.22-0.70)。结论:PNPLA3 rs738409与TM6SF2 rs58542926Entinostat纯度基因多态性变异是慢性HCV感染患者并发CKD的独立影响因素,而且与合并肾损伤的程度密切相关。第二部分 DAA治疗对慢性HCV感染者肾损伤转归的影响及其与PNPLA3和TM6SF2基因多态性的关系目的:探讨DAA抗病毒治疗慢性HCV感染合并CKD者在获得SVR48后肾损伤转归的影响因素。方法:纳入中国东北地区4家肝病中心372名慢性HCV感染者,包括143名合并CKD者与229名未合并CKD者,在DAA抗病毒治疗结束后继续随访,除观察DAA对慢性HCV感染合并肾损伤患者的抗病毒疗效外,重点探讨患者在获得SVR48后的肾功能转归情况,尤其是其和与脂代谢密切相关的PNPLA3及TM6SF2两个基因分别在rs738409和rs58542926位点单核苷酸多态性的关系。结果:无论是否合并CKD,DAA抗病毒治疗均可使慢性HCV感染者获得较高的应答率,不同CKD分期者对DAA的应答率没有差异;DAA治疗后获得SVR48后患者的肾损伤改善率可高达38.5%,而且CKWomen in medicineD G3-G5分期者,肾损伤的改善率并不低于平均水平(38.8%);PNPLA3非CC型较CC型者肾损伤进展率高(9.9%vs 3.9%),改善率更低(29.4%vs 59.6%),而 TM6SF2非CC型较CC型者肾损伤进展率低(0%vs 8.7%)、改善率高(76.5%vs 33.3%);与肾损伤无明显改善患者相比,PNPLA3 rs738409位点CC基因型和TM6SF2 rs58542926位点非CC基因型患者在肾损伤明显改善者中的比例高;多因素分析表明 HOMA-IR≥2.5(OR=2.62,95%CI:1.09-6.30)、总胆固醇水平(OR=1.72,95%CI:1.09-2.73)、合并脂肪肝与否(OR=3.51,95%CI:1.42-8.65)以及 PNPLA3 rs738409 C>G(OR=2.56,95%CI:1.08-6.03)和TM6SF2 rs58542926 C>T(OR=0.17,95%CErdafitinib体内实验剂量I:0.04-0.79)是DAA抗病毒治疗后肾损伤转归的重要影响因素。结论:HCV感染合并CKD者获得持续病毒学应答后其肾损伤可在很大程度上逆转;多种代谢异常因素,尤其是与脂代谢密切相关的PNPLA3 rs738409与TM6SF2 rs58542926单核苷酸多态性影响肾损伤的转归。

自21世纪以来,癌症已经成为引起人类死亡的重要因素之一,每年有数千万人被诊断出患有癌症,严重威胁人们的生命健康。如今临床中针对癌症的治疗手段主要有手术、放疗以及化疗,但是这些方法会有一定的风险性,副作用明显并且会破坏免疫系统,复发的可能性很大。而光热治疗作为一种新兴的癌症治疗手段由于其无创性、非接触性,在肿瘤治疗方面引起了人们的兴趣,而且纳米材料技术的飞速发展正为光热治疗领域打下坚实基础,成为了一种可替代的癌症治疗方法。光热治疗是指通过GSK1120212体内实验剂量对纳米光热剂富集的肿瘤部位利用近红外光照射,使纳米光热剂将光能转换为热能,从而产生高温更多使肿瘤Brain biopsy细胞热消融的治疗手段。但是,在高温环境中肿瘤细胞为了减弱高温所带来的伤害,会启动自我保护机制,激活癌细胞的抗凋亡程序。因此为了增强癌细胞的热敏感性,可以通过改变光热转换剂的浓度、提高激发光功率密度或反复光照,但是这些方法会引起剂量依赖性毒性、炎症等不可逆的伤害,从而危害附近的正常细胞和健康组织。所以,如何降低细胞的耐热性仍是一个亟待解决的问题。MXene作为一种新型二维纳米材料,因其出色的物理化学性质、大的比表面积及丰富的表面官能团成为了人们的研究热点,并且相较于其他二维材料,MXene具有出色的亲水性以及易于表面修饰等特点,可以更好地应用于生物医学领域。在这项工作中,我们开发了一种新型的Ti_3C_2@Qu纳米复合材料,可应用于热休克蛋白抑制型光热治疗,有效提高了光热治疗的治疗效果。具体研究内容如下:1、首先,本文通过两步刻蚀法对MAX相的钛碳化铝进行选择性刻蚀获得了尺寸在200-300 nm左右,厚度为2.5 nm左右的可适用于生物医学的小尺寸薄纳米片。然后对纳米片进行表面改性,通过静电吸附作用与聚乙烯吡咯烷酮修饰的槲皮素复合在一起,获得复合材料Ti_3C_2@Qu。利用SEM,TEM,XRD等表征手段探究复合材料的形貌以及理化性质,然后通过测试可见光-近红外吸收光谱,计算消光系数,通过改变溶液浓度以及激发光功率密度,探究该复合材料体外的光热转换能力以及光热稳定性,并且模拟肿瘤酸性微环境,研究槲皮素的释放行为。结果表明,该复合材料具有出色的消光系数[21.75 L/(g·cm)]和光热转换效率(31.34%),在酸性环境中可大量释放槲皮素,达到了预期效果,可应用于后续实验。2、随后,在细胞水平上探究了该材料的生物安全性及光热治疗效果。以黑色素瘤细胞B16为细胞模型,对该材料的细胞毒性进行评估,MTT实验结果表明在正常环境培养下,该复合材料具有生物安全性,即使是在100μg/m L的材料浓度下,细胞存活率仍达87.31%,而在808 nm近红外光激发下细胞存活率仅为17.68%。之后观察在不同组别下的细胞线粒体和细胞核染色情况,可以明显观察出复合材料Ti_3C_2@Qu通过抑制热休克蛋白的过表达,加速了细胞凋亡的过程,增敏了光热治疗。最后,建立荷瘤小鼠模型探究该复合材料在生物水平上的抗肿瘤效果,通过治疗和观察过程,可以发现该材料有效抑制了小鼠的肿瘤,并且具有较为出色的生物相容性,为后续其它生物体内实验打下良好基础。

目的 明确1例体格发育异常合并多发畸形患儿染色体拷贝数变异的性质External fungal otitis media和来源，并分析基因与表型相关性。方法 采用G显带染色体核型分析及单核甘酸多态性微阵列芯片（SNP-array）技术对患儿进行检测，并用荧光原位杂交（FISH）进行验证。患儿父母外周血样本进行染色体核型分析及其母亲外周血样本进行荧光原位杂交（FISH）分析。结果 G显带染色体核型结果为：46,XY,der(2)t(2;3)(p25.3Pidnarulex配制;p24.1),SNP-array分析结果显示患儿染色体3p26.3p24.1存在30.4Mb重复，2p25.3存在1.39Mb缺失。结论 患儿3p26.3p24.1重复与3p部分三体综合征（partialtrisomy3p syndrome）相关，该重复是导致患儿多发畸形及发育异selleck HPLC常的主要遗传学病因。3p部分三体综合征临床表型差异较大，患儿临床特征与基因型有一定关联，临床诊断时应结合临床表型及遗传学检测技术进行综合诊断。