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抗精神病药物诱发癫痫发作(epileptic seizure)是临床应用过程中需关注的问题。现有证据显示，第1代抗精神病药物诱发癫痫发作的风险较低，但氯丙嗪(cBMS-907351半抑制浓度hlorpromazine)除外；第确认细节2代抗精神病药物中氯氮平(clozapine)诱发癫痫发作的风险最高，而奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)及阿立哌唑(aripiprazole)风险较低。多种因素会影响抗精神病药物诱发癫痫发作的阈值，例如癫痫发作史、同时服用其他降低发作阈值的药物、合并其他慢性疾病(如器质性脑部疾病)、个体易感性及年龄等，其中抗精神病药物血药浓度与癫痫发作次数的增加关系最为密切。为减少癫痫发作，抗精神病药物起始治疗阶段应从小剂量开始缓慢滴定，监测血药浓度，并保持在最低有效剂量。服用抗精神病药物期间可伴随脑电图改变，但脑电图异常率与癫痫发作风险关系并不明确。虽然大量证据表明抗精神病药物可降低癫痫发作阈值，但Anthocyanin biosynthesis genes部分抗精神病药也可以发挥抗癫痫作用。该文对既往探讨抗精神病药物与癫痫发作相关文献作简要综述。

目的 探究胃癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）白细胞分化抗原68(cluster of differentiation68, CD 68)CD68、程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)表达及对胃癌患者临床预后的影响。方法 收集2019年7—12月JNJ-42756493使用方法东莞市人民医院36例胃癌患者的病理标本和临床信息，采用免疫荧光法检测癌组织和癌旁组织中CD68和PD-L1表达，并进行统计分析。结果 胃癌组织中CD68阳性细胞平均值为（143±63）个，高于癌旁组织（81±35）个，差异有统计学意义（t=-12.713,P<0.05）；胃癌组织中CD68和PD-L1双阳性细胞平均值为（56±31）个，高于癌旁组织（39±23）个，差异有统计学意义（t=-11.928,P<0.05）;CD68高表达患者平均生存时间为26个月，总生存率（overall survival rate,OS）为27.8%,显著低于CD68低表达患者平均生存时间36个月，OS为63.2%，差异有统计学意义（P<0.05）;TAMs PD-L1高表达患者平均生存时间为25个月，Colforsin生产商OS为33.3%，显著低于TAMs PD-L1低表达患者平均生存时间37个月，OS为53.9%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 CD68、PD-L1在胃癌组织中高表达，CD68、PD-LMedullary carcinoma1高表达患者平均生存时间缩短，OS显著降低，预后更差。

种子在储藏过程中活力逐渐丧失,每年稻谷在储藏过程中所造成的损失约占稻谷总储藏量的3%左右。脱落酸(abscisic acid,ABA)在植物种子local infection休眠、萌发和逆境响应过程中发挥重要作用,拟南芥ABA合成和信号途径相关基因参与种子的耐储藏性调控。OsABA2是ABA合成途径关键基因,可能受OsMAPK6磷酸化调控,本论文以OsABA2、OsMAPK6突变体和构建的转基因株系为材料,开展水稻种子耐储藏性研究,旨在了解OsABA2在水稻种子耐储藏性中的功能。获得如下结果:1.水稻中过表达OsABA2基因,在不影响单株产量的前提下可以提高种子耐储藏性。宜香1B中过表达OsABA2,株高显著降低,种子粒长变长,粒宽变宽,千粒重显著提高,结实率、有效分蘖数和穗长无显著变化,最终导致产量并无显著变化。种子加速老化处理20天后,野生型的发芽率为53%,两个OsABA2-OE株系发芽率分别为92%和80%。2,3,5氯化三苯基四氮唑(2,3,5-Triphenyltetrazolium chloride,TTC)染色也进一步证实OsABA2-OE株系种子的耐储藏性强于野生型。2.OsABA2通过增强水稻种子胚部活性氧的清除能力从而提高种子的耐储藏性。加速老化过程中OsABA2-OE株系种子储藏物质变化幅度较小。丙二醛(malondiadehyde,MDA)含量、种子浸出液电导率测定结果显示OsABA2-OE株系种子膜损伤程度弱于野生型。二氨基联苯胺(diamino benzidine,DAB)组织染色和H_2O_2定量结果显示OsABA2-OE株系种子胚部积累了较少的H_2O_2。总抗氧化物含量测定显示OsPF-03084014ABA2-OE株系种子中总抗氧化物含量显著高于野生型。OsABA2-OE株系种子在H_2O_2溶液处理后,种子的发芽率显著高于野生型。OsABA2-OE株系种子在加速老化处理后可溶性糖、总淀粉含量变化幅度较小,种子更耐储藏。3.OsABA2可能通过影响谷胱甘肽代谢途径、苯丙烷类合成途径和MAPK信号途径相关基因的表达来增强种子的耐储藏性。RNA-Seq数据分析发现,在加速老化处理过程中共有80个差异表达基因在OsABA2-KO株系中下调表达,而在OsABA2-OE株系中上调表达。对差异表达基因进行GO分析与KEGG Pathway分析,差异表达基因主要富集在谷胱甘肽代谢途径、苯丙烷类合成途径和MAPK信号途径。4.OsMBelnacasan抑制剂APK6可能在OsABA2上游调控水稻种子的耐储藏性。加速老化处理后,突变体aba2和双突变体mapk6:aba2发芽率显著低于野生型和突变体mapk6。双过表达OsMAPK6、OsABA2不会进一步提高种子的耐储藏性。5.冈46B中过表达OsABA2基因,在不影响单株产量的前提下可以提高种子耐储藏性。过表达株系粒长、粒宽、穗长、有效穗数、结实率、千粒重、单株产量与野生型相比没有显著性差异。加速老化处理后,G46B的发芽率为21%,而过表达株系种子的发芽率为35%。稻米储藏物质测定结果显示加速老化处理对过表达株系种子中储藏物质的影响较小。

目的:评估原发性帕金森病(PD)合并抑郁患者脑类淋巴系统形selleck MG132态学及引流功能的改变及其临床意义。方法:35例原发性PD合并抑郁患者(PD+D组)、36例PD不合并抑郁患者(PD组)及32例正常对照纳入研究。行MRI检查，在T2WI的轴向图像上分析额叶皮层和基底节区血管周围间腔(PVS)相对面积，并分plant immunity析PD+D组PVS相对KD025说明书面积与汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分的相关性；使用3.0T动态增强MRI的T2W1轴向图像分析额叶所有PVS的浓度-时间曲线(CTC)特征性参数，采用K-means聚类算法基于洗入率和峰浓度对CTC进行聚类分析。结果:在额叶和基底节区，PD组PVS相对面积大于正常对照组，PD+D组大于PD组(P<0.05)。PD患者额叶和基底节区PVS相对面积与HAMD评分均呈正相关，r_P=0.571(P=0.004)和r_P=0.622(P=0.002)。CTC聚类为两型，Ⅰ型CTC斜率较Ⅱ型更陡峭，峰浓度更高。PD+D组Ⅰ型CTC占比(0.30±0.09)高于PD组(0.18±0.04),P<0.05。结论:类淋巴引流功能受损可能在原发性PD患者抑郁症状的发生及进展中发挥重要作用。

目的 采用网络毒理学与分子对接技术初步探究准噶尔乌头炮制减毒的作用机制。方法 通过中药系统药理学分析平台(TCMSP)、毒理学数据库(TOXNET)、反向药效团匹配数据库(Pharmmapper)和文献筛选准噶尔乌头的毒性成分和潜在靶点，乌头碱和准噶尔乌头碱为准噶尔乌头炮制前的主要成分，经炮制后乌头碱主要水解生成苯甲酰乌头原碱，准噶尔乌头碱结构稳定，未发生变化。比较毒理基因组学数据库(CTD)、疾病靶点筛选数据库(TTD)、疾病基因数据库(DisGeNET)、基因名片数据库(GeneCards)挖掘心脏毒性靶点。通过韦恩平台(Venny)获取准噶尔乌头心脏毒性的关键靶点，再从关键靶点中获取乌头碱、准噶尔乌头碱和苯甲酰乌头原碱的交集靶点。采用R软件对关键基因功能注释分析，运用Cytocape 3.7.2绘制准噶尔乌头-作用靶点关系网络图。辅以分子对接技术和心肌细胞H9c2对炮制前后主成分-准噶BLZ945化学结构尔乌头碱、乌头碱和苯甲酰乌头原碱的心脏毒性进行验证。结果 共得到准噶尔乌头毒性成分18个，关键靶点22个。草乌甲素、3-脱氧乌头碱、准噶尔genetic counseling乌头碱、乌头碱为准噶尔乌头的主要毒性成分，通过作用于丝裂原激活蛋白激酶1(MAPK1)、丝裂原激活蛋白激酶14(MAPKRegorafenib溶解度14)、血清白蛋白(ALB)等靶点，介导有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、白细胞介素17(IL-17)信号通路、叉头框蛋白O(FoxO)信号通路等途径，诱发心脏毒性作用。分子对接验证了准噶尔乌头的主要毒性成分草乌甲素、乌拉尔宁、准噶尔乌头碱等，与ALB、MAPK1、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)等靶点的结合潜能较好。心肌细胞实验结果显示乌头碱、准噶尔乌头碱和苯甲酰乌头原碱的IC_(50)分别为0.357、0.617、1.070 mg/mL,乳酸脱氢酶(LDH)释放量和细胞凋亡率均随药物浓度增加而升高(乌头碱>准噶尔乌头碱>苯甲酰乌头原碱),乌头碱的心脏毒性最大，大约是其水解产物苯甲酰乌头原碱的3倍。结论 准噶尔乌头炮制品通过多成分多靶点多通路介导心脏毒性发生。准噶尔乌头经炮制后心脏毒性降低，减毒机制可能与调控纤溶酶原(PLG)靶点有关。

目的 分析豫北地区2016—2018年乙型肝炎患者乙肝病毒(寻找更多hepatitis B virEntinostat浓度us, HBV)逆转录酶基因与替诺福韦酯(tenofovir disoprox fumarate, TDF)、替比夫定(telbivudine, LDT)、阿德福韦(adefovir dipivoxil, ADV)、拉米夫定(lamivudine, LAM)、恩曲他滨(emtricitabine, FTC)、恩替卡韦(entecavir, ETV)等核苷(酸)类药物耐药相关的10个位点上的突变情况，为乙型肝炎患者合理用药和抗病毒治疗提供依据。方法 提取乙型肝炎患者血清HBV DNA,针对YMDD突变位点，在保守区域设计特异性引物，采用PCR扩增方法结合双脱氧终止测序法，对PCR产物进行DNA测序，对测序成功的样本进行基因型分析，检测Yinflamed tumorMDD的突变情况，同时对核苷(酸)类药物耐药相关的10个位点上的突变情况进行分析。结果 148例乙型肝炎患者标本中，其中C基因型为97.97%,耐药突变率为35.86%;B基因型为2.03%,耐药突变率为33.33%。耐药情况分析：拉米夫定LAM和恩曲他滨FTC耐药突变各32例，阿德福韦ADV和恩替卡韦ETV耐药突变各19例，替比夫定LDT耐药突变17例，替诺福韦酯TDF耐药突变1例。拉米夫定LAM和恩曲他滨FTC耐药突变中以M204V和M204I最常见，其中M204V突变常以M204V+L180M和M204V+L180M+V173L两种组合出现，而M204I突变则常单独出现或者以M204I+L180M组合出现；阿德福韦ADV耐药中以N236T+A181位碱基替换为主；恩替卡韦ETV耐药突变则在拉米夫定LAM和恩曲他滨FTC耐药基础上，以T184位和S202碱基替换为主；替比夫定LDT的耐药突变主要为M204I。结论 豫北地区乙型肝炎患者基因型多为C型，耐药突变组合较为复杂，多药耐药基因突变比率较高，临床用药时要注意合理混合用药，防止耐药的发生。

山东银莲花(Anemone shikokiaOptogenetic stimulationna(Makino)Makino),毛茛科银莲花属的多年生草本植物,是一种间断分布于山东半岛和日本四国岛的稀有物种,在我国只发现了两个分布点——崂山和昆嵛山,并且只存在于海拔600米以上的区域。目前,有关山东银莲花的研究主要集中在细胞学、遗传多样性及对不同生境的适应策略等多个方面,而种群进化问题却未被关注。利用基因组学的方法可以有效解决进化和保护生物学方向的关键问题。本研究以野生山东银莲花为实验材料,基于高通量测序技术得到的完整叶绿体基因组序列和大量单核苷酸多态性(SNP)位点,使用多种生信分析方法进行了山东银莲花的系统发育分析与群体进化研究。主要内容与研究结果如下:(1)山东银莲花叶绿体基因组序列的基本结构特征:呈典型的四分体结构,大小单拷贝区被一对反向重复区分隔开;总长159286bp,GC含量为38%;经注释一共得到了111个不同的基因,包括78个蛋白质编码基因,29个t RNA编码基因和4个r RNA编码基因;在该序列中一共鉴定得到37个长重复序列和67个微卫星序列。将该基因组序列与Genbank数据库中同属的其他物种的叶绿体基因组序列进行比较分析,结果发现:大小单拷贝区(LSC和SSC)的变异程度高于反向重复区(IRs),非编码区的变异程度高于编码区;基因组中的一些高可变区如ycf1、ndh E、ndh D、ndh Ftrn L、ndh A和ndh F被挖掘出来作为潜在的分子标记。以毛茛属为外类群,采用最大简约法和最大似然法进行的系统进化分析表明水仙状银莲花(A.narcissiflora)与山东银莲花(A.shikokiana)的亲缘关系最近。(2)利用Super-GBS技术从73份野生山东银莲花(8个居群)样品中获得了40.59G的高质量reads,构建的参考基因组含有1519935条序列,全部样本平均测序深度达到11.87×,经突变位点检测得到了52231个SNP位点。基于上述SNP数据集,系统进化分析、主成NSC 119875试剂分分析和ADMIXTURE分析的结果显示,全部样本可被划分为两大亚群。在遗传多样性分析中,将全部样本视作一个整体时,期望杂合度(He)在0.0270到0.5000之间,平均值为0.1925;观测杂合度(Ho)在0到1之间,平均值为0.1422;多态信息含量(PIC)在0.0267到0.3750之间,平均值为0.1608;有效等位基因数(Ne)在1.0278到2.0000之间,平均值为1.3009;核苷酸多样性(π)在0.0272到0.5043之间,平均值为0.1941。上述数据表明,山东银莲花的种群遗传多样性水平并不高。此外,对居群间的遗传分化情况、遗传距离与基因流的研究表明,受到自身花粉和种子传播方式的selleck HPLC影响,昆嵛山和崂山两地的山东银莲花种群之间的基因流动受限,已经形成了高水平的遗传分化。Mantel检验同样证实了山东银莲花的种内亲缘关系与地理距离是密切相关的。最后,作者推测了可能导致其遗传多样性偏低的原因,并结合本次研究结果,提出了一些针对性的保护建议。综上,本研究首次报道了山东银莲花的叶绿体基因组信息,基于此探讨了山东银莲花在银莲花属中的系统发育位置,为进一步研究该属的系统发育关系提供了数据支持,同时对相关物种的鉴定也具有一定的参考价值;本文在高分辨率水平上评估了山东银莲花的种群遗传结构、遗传多样性与基因流水平,这在保护生物学方向具有重大意义:其一,有助于理解该种成为稀有濒危物种的原因;其二,可以“有的放矢”,采取针对性的措施加以保护,以降低种群灭绝的风险。另外,也可为研究山东银莲花种群的进化历史提供十分有效的信息。本次研究结果为日后深入探讨山东银莲花的分子进化与系统发生问题打下了坚实的基础,对其他稀有植物的群体进化研究亦有参考价值。

开花时间是关键的农艺性状,对植物产量和品质有着重要影响。一般来说,每种植物都有最佳花期,该过程受光周期、生长年限和激素等多个因素诱导。SPL基因家族主要通过参与胚胎发育、幼苗向成株转变、器官发育等方面来调控植物开花等生长发育,并在其中起到关键作用。本文对筛选出的大豆SPL基因家族成员进行分析,进而对GmSPL13A基因进行了生物学功能分析,根据分析结果对该基因展开转录调控方面的研究,最终确定该基因对大豆开花会产生影响。(1)通过生物信息学分析,成功筛选出43条包含完整SBP结构域的大豆SPL基因家族成员;且大部分成员属于碱性蛋白,亚细胞定位预测位于细胞核中;系统发育及共线性分析发现与拟南芥SPL基因家族成员之间有较大的同源性。(2)对GmSPL13A基因进行生物学功能分析,包括功能注释、基因结构域预测、蛋白三级结构预测、蛋白跨膜结构及信号肽分析、启动子区域分析及表达位置预测。发现该基因主要在大豆茎顶端分生组织中进行表达,结合顺势作用元件分析得到该基因参与大豆生长发育过程。(3)在长日照条件下,GmSPL13A基因在茎顶端分生组织中的表达水petroleum biodegradation平达到最高;且该基因在光照两小时后表达量较高。(4)通过对Gmspl13A突变体及Willams82对照材料中GmSPL13A基因及开花相关基因表达量分析,发现GmSPL13A基因与TOE5a、LHY、LFY、AP1等基因之间存在着某种相互调控的关系。通过对E1/e1、E2/e2、E2/e3、E4/e4材料中GmSPL13A基因及其同源基因表达量分析,明确GmSPL13A基因与E基因之间的相互调控关系。GmSPL13A是selleck激酶抑制剂新的大豆开花基因,在调控大豆开花途径中参与了植株开花这一过程,该基因发生突变以后会导致大豆植株开花提前且影响大豆产量。通过本研究明确GmSPL13A基因影响大豆开花,不仅为补充大豆开花调控网络提selleckchem 3-Methyladenine供一定研究基础,还为大豆高产育种提供重要分子基础,对农业生产及理论研究均具有重要的意义。

为探究拟南芥（Arabidopsis thaliana）K+/H+反向转运体KEA1和KEA2在植物生长发育过程中的功能作用，以拟南芥野生型和kea1kea2功能缺失突变体为研究材料，通过表型分析，碘化丙啶染色观察根的结构，高效液相色谱法测定内源糖含量，转录组测序及实时荧光定量PCR比较分析相关基因表达量的变化，组织化学染色检测叶片超氧阴离子的分布等研究发现：在没有蔗糖的培养基中，kea1kea2双突变体CH-223191使用方法的根长显著短于野生型Col-0；进一步观察发现，与野生型相比，kea1kea2双突变体的根尖分生组织区较短，内源蔗糖含量下降genetic fate mapping，并且kea1kea2双突变体的叶片分布较多的O_2~(·-)。当外源添加30 g·L~(-1)蔗糖后，野生型与kea1kea2双突变体的根长无显著差异。转录组测序分析显示，许多参与蔗糖信号和根生长发育的关键基因在kea1kea2双突变体中的表达受MS-275到抑制。综上所述，外源蔗糖影响AtKEA1和AtKEA2参与调节的拟南芥幼苗根的生长。

睾丸炎是导致男性不育的重要因素,大约占男性不孕不育的6-15%,而在医疗服务有限的地区占比高达30%,其中慢性睾丸炎相较于急性睾丸炎占睾丸炎病理的大多数。慢性睾丸炎是由多种致病因素引起的睾丸炎性病变,病程一般超过三个月,病理表型一般为曲细精管管周淋巴细胞浸润增多并伴随生精小管损害,影响男性的生育能力,严重者甚至导致男性不育。目前认为对于伴有慢性感染症状和检出病原微生物的患者,可遵循急性感染相关的治疗标准,但是在停药后,患者仍会出现白细胞精子症甚至导致无精子症的结果,提示慢性睾丸炎无法轻易被治愈。所以针对慢性睾丸炎的治疗,临床尚无标准化的治疗指南,亟待研发新的有效的治疗手段。类器官不仅能够较好地模拟体内组织结构和生理功能,并且在疾病模拟和药物筛选的应用方面展现出巨大潜力。本课题基于睾丸类器官模型进行药物筛选,并结合小鼠慢性睾丸炎动物模型,验证了小分子药物SM1改善睾丸类器官和慢性睾丸炎小鼠的微环境,提高生精功能。主要研究内容和结果如下:首先,我们比较睾丸类器官与体内睾丸细胞的差异,揭示并验证睾丸类器官存在微环境紊乱。随后以单倍体比例为最终标准筛选出小分子SM1,能够改善睾丸类器官微环境,提高生精效率与精子质量。其次,通过两种慢性睾丸炎小鼠模型验证了小分子药物SM1有效改善慢性睾丸炎的作用。首先我们构建了双侧输精管结Infection transmission扎模型和实验性自身免疫性睾丸炎模型(Experimenta确认细节l autoimmune orchitis,EAO),并验证其具备慢性睾丸炎的典型病理特征。随后,对慢性睾丸炎模型鼠进行小分子SM1灌胃处理,确认小分子SM1能够降低促炎细胞因子的表达以及改善胶GSKJ4半抑制浓度原蛋白沉积。同时,小分子SM1处理组的小鼠睾丸中各级生殖细胞数量显著增加,体外胚胎发育率和子代活产率显著提高。以上结果表明小分子SM1可有效改善睾丸微环境,提高生精功能,这为治疗慢性睾丸炎提供了新的治疗方案和线索。综上所述,本研究利用睾丸类器官平台筛选到的小分子药物SM1,通过两种经典的慢性睾丸炎动物模型的验证,确认SM1能有效改善慢性睾丸炎模型小鼠病理改变的功效,为推动其临床治疗研究的发展起到了重要作用。