急性髓系白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病之一。AML患者中位年龄为68岁,且AML发病率会随着年龄的增长而增加。因此,随着人口老龄化形势的发展,全球AML患者正在逐步增加。据美国癌症协会估计,2022年AML在美国造成11,540人死亡,占白血病死亡人数的最高比例(48%)。尽管近年来靶向药物和异基因干细胞移植(allo-HSCT)的研究发展迅速,但AML患者的5年生存率仍然低于50%,其中白血病复发是治疗失败的主要原因之一。信号传导及转录激活因子5(STAT5)激活通常是血液系统恶性肿瘤的一个标志,发生在大约70%的AML患者中。FLT3-ITD突变与AML患者不良预后、无病进展生存期短以及高复发率相关。STAT5被FLT3-I点击此处TD激活并驱动AML的发病机制。另外STAT5是调节造血的关键分子,它的高表达与耐药性息息相关,因此通过靶向STAT5治疗AML具有重要的临床价值。目前有几种抑制剂可以与STAT5相互作用以抑制其活性,但是治疗效果都不是很好。因此,研发一种STAT5小分子抑制剂,改善AML患者预后,迫在眉睫。在这项研究中,我们针对STAT5设计并建立了高通量荧光偏振(FP)筛选体系,对实验室已有的化合物库进行筛选,得到了高活性的小分子抑制剂盐酸拓扑替康(108)。通过分子对接实验预测和细胞热位移分析实验验证,发现盐酸拓扑替Cell wall biosynthesis康是一种有效的STAT5抑制剂。在细胞水平上,其能够在纳摩尔水平抑制AML细胞增殖,对Compound C正常细胞的抑制活性较差,具有较好的选择性和安全性;并且浓度梯度抑制P-STAT5水平和STAT5靶基因的转录。在动物水平上,盐酸拓扑替康可显著抑制AML肿瘤生长和转移。结果表明,盐酸拓扑替康是一种有效的靶向STAT5抑制AML细胞生长和存活的抑制剂,有望成为AML患者的安全有效的治疗策略。图[9]表[1]参[49]