2020年GLOBOCAN全球癌症统计数据显示,肺癌是发病率第二、致死率第一的恶性肿瘤[1]。肿瘤转移是造成肺癌患者死亡的主要原因,但肺癌侵袭转移的机制目前尚不明确。上皮间质细胞转化（Epithelia to Mesenchymal Transition,EMT）与肿瘤的侵袭转移密切相关,上皮细胞标示物E-cadherin的表达下调是EMT的重要标志。Snail家族、Twist家族、ZEB家族是EMT的重要驱动因子,其中ZEB1可通过其锌指结构与E-cadherin基因启动子区域E-box结合而直接抑制E-cadherin表达,启动EMT。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）利用E3泛素连接酶识别底物蛋白质,将泛素转移至底物,并由蛋白酶体降解,是生物体内常见的降解方式。FBXO11是一种广泛研究的E3泛素连接酶。因此,本研究试图将FBXO11与EMT核心转录因子ZEB1建立联系,揭示FBXO11泛素化降解ZEB1进而调控肺癌细胞侵袭转移的表观遗传机制。本论文利用人肺癌细胞株、肺癌数据库及小鼠深入展开研究。我们通过Ni Cl2在人非小细胞肺癌细胞系A549中诱导EMT,发现在肺癌细胞中起主要调控作用的转录因子是ZLGX818化学结构EB1,并且利用GEPIA分析肺癌数据,也进一步证实了FBXO11与ZEB1存在相关性;通过Co-IP和GST pull-down实验,明确了FBXO11与ZEB1存在相互作用;同时也在HEK293T细胞中共转染FBXO11与ZEB1,并通过降解实验、泛素化实验以及半衰期Tamoxifen实验,证明了FBXO11能够通过泛素蛋白酶体途径降解ZEB1;利用sh RNA在A549细胞中敲低FBXO11,通过Western Blot、Real-time PCR以及免疫荧光实验,明确敲低FBXO11,ZEB1表达升高,同时EMT上皮标示物E-cadherin表达下降、间质标示物N-cadherin表达增加;结合形态变化、Wound-healing以及Transwell实验,发现敲低FBXO11后,A549细胞形态更加狭长、分散,迁移、侵袭能力Liquid Handling增强,并且共同敲低FBXO11、ZEB1后,由敲低FBXO11引起A549的变化基本消失,这些均表明FBXO11可以通过ZEB1调控肺癌细胞的迁移与侵袭。最后,我们通过小鼠皮下成瘤实验,再次证实FBXO1…