目的随着汽车需求量的不断增加以及新能源车辆的快速发展,与燃烧相关的初级排放不断减少而轮胎磨损和刹车制动磨损等过程中产生的污染物在移动源污染总量中所占的比例正逐年增加,轮胎磨损颗粒(Tire wear particle,TWP)成为近年来日益受到关注的新型交通来源污染物。因此,本研究拟对TWP吸入暴露致肺损伤的表现及其表观遗传学机制进行初步探索。方法使用7周龄野生型C57BL/6小鼠,经手持式液体气溶胶肺递送装置产生TWP气溶胶并将其输送到肺部。对照组给予生理盐水,暴露组染毒剂量分别为0.125、0.5、1 mg/kg,单次染毒后正常饲养28天。末次称重后使用强迫振荡呼吸技术测定小鼠肺功能,采集支气管肺泡灌洗液,行组织病理学检查探究TWP吸入暴露产生的肺部损伤类型。选取人正常肺支气管上皮(BEAS-2B)细胞进行TWP染毒,通过双荧光素酶报告基因检测miRNA与其靶向mRNA的结合作用,并通过细胞转染、细胞骨架染色、免疫荧光等实验分析细胞骨架重排在TWP诱导肺损伤中的调控作用。结果 TWP吸入暴露可能引起小鼠PV-loop曲线降低,组织弹性减弱以及肺功能参数FVC、FEV0.1、FVC/FEV0.1、PEF降低,提示出现限制性通气功能障碍。随着暴露剂量的增加,小鼠肺部出现肺泡狭窄、肺泡壁增厚、纤维组织增生等病理改变,同时伴随E-cadherin蛋白的显著下调以及胶原的沉积,进一步说明TWP吸入暴露可致纤维化样损伤。经测序发现,暴露组小鼠肺组织miRNA表达谱发生显著变化,其中miR-1a-3p的下调水平明显高于其他miRNA,同时其靶向mRNA-Twinfilin 1表达明显增加。TWP处理BEAS-2B细胞后,Twinfilin 1表达增多,细胞骨架表现出肌动蛋白微丝稀疏的外观,同时细胞迁移速率也明显增加,而沉默内源性的twinfilin-1则逆转了这一变化,提示miR-1a-3p/twinfilin-1轴在TWMP所引起的细胞骨架重排和细胞迁移中起着至关重要的作用。结论本研究首次报道了轮胎磨损微塑料颗粒引起的呼吸系统毒性及其作用机制。miR-1a-3p通过靶向细胞骨架调节蛋白twinfilin 1抑制F-肌动蛋白的形成,从而影响细胞骨架重排,导致TWP诱导的限制性通气功能障碍以及肺纤维化样改变。此外,其他类型的非编码RNA在疾病发病机制中的作用以及可能的新的表观遗传机制也需要进一步探索。虽然我们目前正处于解释表观遗传学在TWP致肺损伤中所起Nirogacestat体外作用的非常早期的阶段,但是本研究的发现可能会Hereditary diseases使我们更好地理解这一关键过购买Laduviglusib程。