树脂糖苷类天然产物的全合成

树脂糖苷是从旋花科植物中分离提取到的大环内酯类化合物,具有独特的生物活性。其中,MCobimetiniburucoidin Ⅴ具有强的抗多药耐药活性,在耐长春碱的人类乳腺癌肿瘤细胞实验中,它的掺入能Y-27632核磁255倍增强长春碱的抗癌作用。Murucoidin Ⅲ-IV、Stoloniferin Ⅰ和Mammoside A也分别具有肿瘤细胞毒性、抗耐药菌活性以及增强红细胞膜的离子通透性等功能。然而从植物中分离提取这类天然产物工immune diseases艺繁杂,耗时长,供应量往往不能满足研究的需要,因此,通过化学方法合成Murucoidin Ⅴ及类似天然产物对于进一步的研究具有重要意义。本论文利用实验室发展的Interrupted Pummerer反应介导(IPRm)的糖苷化方法,完成了五个具有生物活性的树脂糖苷类天然产物以及三个天然产物结构衍生物的首次合成。本文通过先合成糖链骨架再构建大环内酯的路线,结合隐蔽-活化策略,一次性实现了两个天然产物Murucoidin Ⅴ和Murucoidin IV的全合成,并在此路线的基础上,合成了另外三个树脂糖苷Murucoidin Ⅲ,Stoloniferin Ⅰ和Mammoside A,全合成的最长线性步骤为22-23步。IPRm糖苷化方法与隐蔽-活化策略的结合极大的缩短了合成路线,提高了全合成效率。在合成过程中,新的位点选择性大环内酯化方法的发展,可以在多个羟基存在的情况下高效率的合成19元大环内酯,为大环内酯的构建提供了有力的工具;利用临时苯基硼酸酯保护基在IPRm糖苷化反应中保持稳定且后处理易脱除的特点,我们也引入了连续“临时保护-糖苷化-去保护”的“三步一锅”合成策略,使得全合成效率进一步提高。本研究实现了多个树脂糖苷类天然产物的全合成,对后续树脂糖苷的活性研究具有重要的意义,而合成过程中这些新方法的成功应用也可为其他天然产物的合成提供可参考的方法与策略。