第一部分非缺血性心力衰竭患者新型生物标志物临床预后价值分析第一节高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ在非缺血性心力衰竭患者中的预后价值分析研究目的:目前有关高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ(autoimmune thyroid diseasehigh-sensitivity cardiac troponin I,hs-cTnI)在非缺血心力衰竭(心衰)患者中的分布特点及其预后价值的研究较少。本研究旨在分析hs-cTnI在中国非缺血心力衰竭患者中的分布特点、预后价值与临床效能。研究方法:本研究为一回顾性研究。入选650例于2006年12月至2017年10月在中国医学科学院阜外医院心衰重症监护病房住院且具有基线hs-cTnI资料的非缺血性心衰患者,主要研究终点为全因死亡。应用密度图与箱线图描述hs-cTnI在整体人群及不同病因非缺血性心衰患者中的分布特点。运用单因素、多因素Cox回归及Kaplan-Meier生存分析探究hs-cTnI与患者预后相关关系。应用一致性评分(concordance index,C-index)、赤池信息准则(Akaike information criterion,AIC)、贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion,BIC)、布里尔评分(Brier评分)及综合判别改善指数(integrated discrimination improvement,IDI)和净重新分类指数(net reclassification index,NRI)评价在基础心力衰竭预后模型(包括年龄、性别、收缩压、血红蛋白浓度、血钠水平、估测的肾小球滤过率、NT-proBNP、左室射血分数、纽约心脏协会心功能分级、糖尿病史、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗、β受体阻滞剂治疗)基础上,hs-cTnI的预后增益。运用决策曲线分析评价应用hs-cTnI的临床效能。研究结果:在中位随访1036天期间,共163例患者发生终点事件。基于生存资料的最大选择检验分析结果显示,hs-cTnI最优截断值为0.011ng/ml。Hs-cTnI检出率为94.8%,79.7%患者hs-cTnI水平位于正常参考上限的第99百分位值以内。不同病因心衰患者hs-cTnI水平分布无统计学差异。多因素Cox回归分析表明,基线hs-cTnI水平升高与非缺血性心衰患者随访期全因死亡事件发生风险升高相关[每增加log2单位,风险比(hazard ratio,HR):1.23,95%置信区间(confidential interval,CI):1.13-1.33]。基线hs-cTnI>0.011ng/ml者,随访期间发生全因死亡事件风险增加1.54倍(HR:1.54,95%CI:1.11-2.15)。在基础心力衰竭模型基础上增加hs-cTnI可显著改善患者预后风险分层及预测能力(C-index:0.745比0.733,P=0.002;IDI:1.58%,95%CI:0.38-2.79%,P=0.01;NRI:23.41%,95%CI:4.52-44.49%,P=0.021),在12.5%-62.5%事件阈值概率范围内,提高预后模型的临床效能。研究结论:绝大多数非缺血性心衰患者高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ水平在正常范围内,不同病因高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ水平分布无统计学差异。高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ升高与非缺血性心衰患者全因死亡事件发生风险升高有关。在心衰基础预测模型基础上联用高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ可进一步改善非缺血性心衰患者全因死亡事件风险分层及预测能力,提高预后模型的临床效能。第二节非缺血性心力衰竭患者炎症-代谢指标相关性及预后价值分析研究目的:炎症与代谢功能紊乱是心力衰竭常见的病理生理学特征,二者相互作用,共同影Talazoparib化学结构响心衰患者预后。目前有关炎症及代谢标志物在非缺血性心衰患者中预后价值的研究较少。本研究利用血常规、血生化等常用实验室指标,分析粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、红细胞分布宽度-白蛋白比值(red blood cell distribution width-to-albumin ratio,RAR)、高敏 C 反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)及甘油三酯-葡萄糖指数(triglyceride and glucose index,TyG)在非缺血性心衰患者中的预后价值及临床效能,探究炎症-代谢指标联合应用在非缺血性心衰患者危险分层、预后评价及改善临床获益中的价值。研究方法:本研究为一项回顾性研究。入选2077例于2006年12月至2017年10月在中国医学科学院阜外医院心衰重症监护病房住院且基线血常规、血生化、血脂、血糖指标完整的成年非缺血性心衰患者。研究主要终点为全因死亡或心脏移植。应用Pearson或Spearman相关性分析探究炎症与代谢指标间的相关关系。运用单因素、多因素Cox回归及Kaplan-Meier生存分析探究NLR、PLR、RAR、hs-CRP及TyG与患者预后相关关系。对于经多因素校正后仍与结局事件显著相关的标志物,应用一致性评分(concordance index,C-index)、赤池信息准则(Akaike information criterion,AIC)、贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion,BIC)、布里尔评分及综合判别改善指数(integrated discrimination improvement,IDI)和净重新分类指数(net reclassification improvement,NRI)评价在既有心力衰竭预后模型(包括年龄、性别、收缩压、血红蛋白浓度、血钠水平、估测的肾小球滤过率、NT-proBNP、左室射血分数、纽约心脏协会心功能分级、糖尿病史、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗、β受体阻滞剂治疗)基础上各标志物的预后增益。应用决策曲线分别评价炎症、代谢指标各自及其联合应用的临床效能。研究结果:患者中位随访时间为1433(1341.21,1524.79)天,由于性别变量在1150天后不再符合Cox 比例风险假定,因此本研究将随访时间截点设置为患者出院后1095天。共500例患者发生终点事件。Spearman相关分析结果显示,hs-CRP、NLR、PLR与RAR两两间呈正相关关系,与TyG呈负相关关系。多因素Cox回归表明NLR、RAR、hs-CRP升高与患者全因死亡或心脏移植事件发生风险升高有关,每升高log2单位,患者终点事件发生风险分别增加21.1%[风险比(hazard ratio,HR):1.211,95%置信区间(confidential interval,CI):1.068-1.373,P=003]、132.9%(HR:2.329,95%CI:1.677-3.237)和 7.5%(HR:1.075,95%CI:1.007-1.147)。TyG 升高与患者终点事件发生风险降低有关[每增加一个标准差(standard deviation,SD),HR:0.798,95%CI:0.708-0.899],PLR与患者结局事件无显著相关关系(每增加log2 单位,HR:1.029,95%CI:0.881-1.202,P=0.881)。在既有预测模型基础上,RAR与TyG可显著模型区分度、校准度及再分类度(P均<0.001)。NLR与hs-CRP仅可改善模型区分度与校准度,对模型再分类度改善不明显。联合应用TyG和RAR不仅可显著改善既有心衰预测模型预测效能[C指数:0.769比0.758;AIC:1470.16比 1495.74;BIC:1554.37 比 1569.73;布里尔分数:0.156 比 0.156;IDI:1.69%(0.88%-2.50%);NRI:24.53%(8.54%-32.81%),P 均<0.05],也可进一步提升 RAR或TyG带来的预后增益(P均<0.05),并在阈值概率12.5%-90%范围内,有良好的临床效能。研究结论:Hs-CRP、NLR、PLR与RAR两两间呈正相关关系,与TyG呈负相关关系。不同炎症指标对非缺血性心衰患者全因死亡或心脏移植事件的预测效能不同,临床效能也存在一定差异。胰岛素抵抗在非缺血性心衰患者中可能具有保护作用,TyG升高与患者结局事件发生风险降低相关。联合应用TyG与RAR可显著改善非缺血性心衰患者全因死亡或心脏移植事件风险分层及预测能力,提升预后模型临床效能。第二部分:非缺血性心力衰竭患者机器学习预后模型的构建与评价研究目的:机器学习模型能有效预测心力衰竭(心衰)患者不良预后事件。现有机器学习模型尚不能充分反映非缺血性心衰患者临床特征及预后特点,缺乏机器学习模型在心衰长期预后价值的临床证据。本研究基于非缺血性心衰患者,分析机器学习模型的预后价值与临床效能,探究机器学习算法临床特征筛选的作用,评价基于不同筛选策略机器学习模型的临床及预后价值。研究方法:本研究为一项回顾性队列研究,入选2150例于2006年12月至2017年10月在中国医学科学院阜外医院心衰重症监护病房住院的成年非缺血性心衰患者。研究主要终点为由全因死亡和心脏移植事件组成的复合终点事件。收集患者年龄、性别、体重指数、血压、心率及入院后24小时内血常规、血生化等实验室指标和左心室射血分数、左房前后径、左室舒张末径超声影像学指标等82个临床变量。结合变量缺失值情况、临床意义、是否存在多重共线性(定义为变量间相关性>0.7或多重线性回归方差膨胀因子>10)以及与结局事件相关关系(单因素Logistic回归P值≤0.2)最终入选56个临床变量。通过支持向量机(support vector mselleck NMRachine,SVM)、随机森林(random forest,RF)和最小绝对收敛和选择算法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)进行机器学习变量筛选。应用五折交叉验证极致梯度提升(eXtreme Gradient Boosting,XGBoost)算法构建 XGBoost-All、XGBoost-SVM、XGBoost-RF 及 XGBoost-LASSO 四个机器学习模型。一个由 1 2 个变量(包括年龄、性别、收缩压、血红蛋白浓度、血钠水平、估测的肾小球滤过率、NT-proBNP、左室射血分数、纽约心脏协会心功能分级、糖尿病史、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗、β受体阻滞剂治疗)构建的Logistic回归模型作为本研究基准预测模型。应用模型准确度、精确度、召回率、F1分数、受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)、精确度-召回率曲线(precision-recall curve,PR曲线)、布里尔分数评价模型预测性能,应用决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)评价模型临床效能。研究结果:患者中位随访期为1433(1341,1525)天,共699例患者发生结局事件。SVM,RF和LASSO算法分别筛选出14,30和22个临床变量。研究表明,机器学习预测模型效能整体优于基准Logistic回归模型,XGBoost-All模型整体预测效能最好[准确度0.782;精确度0.638;召回率76.4%;F1分数0.695;ROC曲线下面积(area under ROC curve,AUC):0.842(0.824-0.860);PR 曲线下面积(area under PR curve,AUPRC):0.715;布里尔分数0.15],其次为XGBoost-RF模型[准确度0.767;精确度 0.622;召回率 72.4%;F1 分数 0.669;AUC:0.829(0.811-0.847);AUPRC:0.704;布里尔分数 0.16],XGBoost-SVM 与 XGBoost-LASSO 模型预测效能相当。决策曲线分析结果显示,在阈值概率5%-90%的范围内,四个XGBoost模型临床效能均优于基准Logistic模型。在阈值概率范围5%-50%内,XGBoost-All相较于其他XGBoost模型有更好的临床净获益,在阈值概率>60%时,四个XGBoost模型临床净获益水平相近。研究结论:机器学习预测模型可显著改善非缺血性心衰患者结局事件预测效能,提升预测模型临床效能,有助于优化和改善非缺血性心衰患者管理水平。