目的帕金森病是全球范围内第二常见的神经退行性疾病,同时也是增长最快的神经退行性疾病。流行病学研究揭示帕金森病新发病例数量的快速增加与环境污染密切相关。帕金森病目前尚无有效治疗手段,基于基因修饰或毒素的啮齿动物模型被广泛应用于帕金森病机制及治疗研究,但很少能复制帕金森病临床及病理特征。二硫化碳(CS2)是一种常用的工业有机溶剂,在过去的职业中毒病例报告及横断面研究中被认为可以引起帕金森样疾病,但尚未证实。本研究利用动物试验验证CS2暴露是否可以引起大鼠典型的帕金森样运动症状及病理改变,探究CS2引起多巴胺能神经元损伤的可能机制,以期促进帕金森病病因研究。材料和方法本研究选用Wistar大鼠,进行持续8周灌胃给药CS2,建立亚慢性Rapamycin作用暴露剂量模型,记录震颤现象,并进行步态评分及转棒实验。然后利用电镜、免疫荧光及免疫印迹实验检测黑质致RSL3化学结构密部多巴胺能神经元损伤及α-synuclein聚集以验证帕金森病病理特征,通过TUNEL实验及细胞死亡相关蛋白表达以探讨多巴胺能神经元丢失途径。并使用SH-SY5Y细胞系探讨了程序性坏死抑制剂NEC-1对CS2暴露的保护作用。结果 1.神经行为学研究显示CS2暴露大鼠Population-based genetic testing表现出运动迟缓及全身静止性震颤等典型帕金森样运动症状。2.神经病理检测发现,CS2暴露致大鼠黑质致密区多巴胺能神经元显著损伤,表现为神经元数量显著减少,致密区范围缩小并伴有线粒体及突触丢失。3. CS2暴露致大鼠黑质致密区多巴胺能神经元出现路易体改变,表现为α-synuclein显著堆积并发生过度磷酸化修饰。4. CS2暴露致大鼠黑质致密区多巴胺能神经元程序性坏死通路激活,表现为MLKL及其磷酸化表达显著增加,TUNEL检测显示细胞显著死亡。5. CS2暴露可引起SH-SY5Y细胞系程序性坏死,并且可以被NEC-1挽救。结论本研究证实二硫化碳作为一种环境危险因素,可以通过引起大鼠多巴胺能神经元丢失导致帕金森样症状,这种神经元丢失是通过程序性坏死驱动的。本研究建立了一种潜在的可靠的帕金森病环境危险因素暴露模型,促进了帕金森病病因研究。