天然产物创新研究是当今药物研发主要方向之一。近年来,从天然植物中提取得到高效、低毒药物已在临床上得到广泛应用,天然产物及其类似物是新药候选药物的重要来源。天然产物水飞蓟宾来自植物水飞蓟,是水飞蓟素的主要活性成分。水飞蓟宾由水飞蓟宾A和水飞蓟宾B两个非对映异构体等比例组成的化合物,其中总黄酮平均含量约为50%,具有护肝、抗炎、抗氧化、降血糖和免疫调节等多种药理作用,研究显示,水飞蓟宾在针对肿瘤形成的各个阶段都有较好的抑制作用。全球抗肿瘤药物中以蛋白激酶抑制剂居多,其次为单克隆抗体、凋亡抑制剂、抗炎类抗癌药物、血管生成抑制剂。确认细节抗肿瘤药物的靶点包括细胞周期蛋白依赖性激酶、拓扑异构酶、DNA聚合酶、B淋巴细胞抗原CD20、Erbb2酪氨酸激酶、表皮生长因子、VEGF-2受体等。其中细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)为热门抗肿瘤靶点。本文以水飞蓟宾为先导化合物,利用药效团拼合原理对其C-7位进行结构改造,设计合成了一系列水飞蓟宾结构类似物。首先将水飞蓟宾5个羟基进行全酯化保护,再将C-7位酚酯选择性氨解,最后进行磺酰化,在C-7位引入Telaglenastat半抑制浓度磺酰基团,与相应胺反应成磺酰胺。并通过重结晶纯化,减少反应后处理,提高产物纯度与产率。所合成化合物均未见报道,且化合物结构已通过MS,~1H-NMR等方法得到确证。采用计算机辅助药物设计技术,将CDK4/6抑制剂Palbociclib与靶点蛋白(PBD编号:5L2S)进行分子对接模拟研究,解析靶蛋白发挥活性作用的关键氨基酸残基片段,确定能够和关键位点结合的活性基团。结果表明,Palbociclib通过氢键、疏水键和范德华力等与CDK靶蛋白氨基酸残基相结合,其氨基连接臂与CDK4/6靶蛋白的关键氨基酸残基ALA286相结合。采用MTT法,测定化合物的细胞毒活性,选用肿瘤细胞为人肝癌细胞(Hep G-2),Medical incident reporting以CDK4/6抑制剂Palbociclib为阳性对照物。实验表明:化合物I_1对Hep G-2的抑制率为59.67%,优于母体水飞蓟宾且略高于阳性对照药Palbociclib,具有良好的抗肿瘤活性。本文为进一步开展水飞蓟宾的结构改造研究提供了依据,化合物I_1作为CDK4/6潜在小分子抑制剂,值得进一步研究。