背景:骨质疏松(Osteoporosis)症是一种可预防的全身性疾病,在世界各地都很常见,其特征是骨质微结构恶化和骨量减少[1]。引起骨质疏松症发生的重要原因有雌激素缺乏、炎症性疾病和衰老[2]。相关研究显示,内皮素-1(或受体)的升高可导致患者骨量减少[3]。但是,其具体作用机制仍尚不明确。目的:利用生物信息学挖掘数据库,对比分析内皮素-1受体突变组与正常组的基因组差异,并找出相关通路,明确定位细胞功能,进一步帮助我们了解骨质疏松发生的病理生理机制,对减少该疾病发生提供更新的治疗思路。方法:选择GEO数据库中的GSE40428数据集,通过GEO2R平台筛选内皮素受体A(Endra)突变组相比于正常组小鼠股骨组织的DEGs。借助R语言软件分析基因集的变异分析(GSVA)、并且利用单样本treacle ribosome biogenesis factor 1的基因集富集分析(ssGSEA)计算各个样本在成骨过程和破骨过程的不同通路活性评分。将上述评分纳入表型并利用加权基因共表达网络分Alpelisib析(WGCNA)筛选出评分最高的基因模块。将成骨及破骨模块中的基因通过GO富集分析得到的相关通路。筛选出WGCNA中重要模块,利用PPI蛋白互作网络分析筛选出网络中心基因,为我们的目标基因。结果:内皮素受体A突变组相对于正常组小鼠组共有252个DRaf抑制剂EGs。GO分析结果:DEGs富集到TOP3的细胞学组件(CC):顶体囊泡、钙通道复合体、核膜蛋白复合物;富集到Top3分子功能(MF):磷脂酰肌醇磷酸磷酸酶活性、5-羟色胺结合、磷脂酰肌醇单磷酸磷酸酶活性;富集到Top3生物学过程(BP):循环肾素-血管紧张素对全身动脉血压的调节、γ-氨基丁酸分泌。富集到Top3的KEGG信号通路有:肾素-血管紧张素系统、过氧化物酶体、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路。GSVA分析富集的结果显示,富集到的Top3的功能集:TH1细胞毒性通路、FOXO3的基因靶向、NIPP1的基因靶向。通过WGCNA分析共得到模块58个,其中violet模块(R=0.99 P=5e-06)和salmon4模块(R=0.91 P=2e-O3)与成骨关联性最强。模块 thistle2(R=0.91 P=2e-O3)和模块 maroon(R=0.89 P=3e-O3)与破骨关联性最强。其中,与破骨相关性最强的模块基因富集于:自噬的正调节、TOR信号的负调节、顶体膜、内质网、转移酶活性、cGMP-PKG信号通路、细胞基质粘附、质膜上的负调节、精子头部质膜、微管细胞骨架、cAMP信号通路、PPAR信号通路。与成骨相关性最强的模块基因富集于:蛋白K63连接脱泛素化、细胞周期蛋白依赖蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性的正调节、Notch信号通路的负调节、成骨细胞分化、骨矿化、细胞分化调节、内体膜、细胞质应激颗粒、TGF-β信号通路、cGMP-PKG信号通路、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎。将模块内的基因导入cytoscape,构建PPI网络,筛选Top10 hub基因为:Esr1、Fyn、Hif1a、Mapk1、Pik3cg、Hdac3、Zeb1、Cd2、Fcer1g、Srf。结论:内皮素受体A突变组和正常小鼠组之间存在252个DEGs。通过WGCNA分析Top10 hub基因为:Esr1、Fyn、Hif1a、Mapk1、Pik3cg、Hdac3、Zeb1、Cd2、Fcer1g、Srf。其中,Hif1a、Esr1、Mapk1是有望成为治疗骨质疏松的新方向。值得进一步的实验验证。