研究目的肝脏的功能至关重要,一旦损伤会极大地影响人们的生活质量。近年来,肝脏疾病的发病率日益增高,对全球的医疗系统造成严重负担,其致病因素主要包括病毒感染、饮酒过量和高脂饮食等。其中,因为发病人群的年轻化和饮酒文化的盛行,由酒精摄入过量导致的酒精性肝病受到越来越多的关注。目前临床诊疗指南对酒精摄入过量的定义是每日酒精摄入量超过40g。长期过量饮酒会严重损害肝细胞的正常功能,导致肝脏发生脂肪变性、纤维化、肝硬化甚至癌变等一系列病理改变。然而,目前仍然缺少有效的治疗手段和药物。深入探究酒精性肝病的发病机制,研发有效的新型治疗靶点,具有重大的临床意义。脂肪变性是酒精引起的最常见的肝脏病理改变,也是酒精性肝病的起始阶段。肝脏脂肪变性表现为肝细胞内脂类物质的异常积累,主要包括甘油三酯、磷脂和胆固醇酯等脂质。肝脏脂质代谢紊乱表现在多个方面,如游离脂肪酸合成增加、脂肪酸氧化代谢减少以及向外输送减少等。研究指出,酒精能够直接破坏细胞的氧化平衡及增加脂肪酸的酯化速率,调控脂质的合成与代谢过程;同时,酒精还可以调控关键转录因子与信号通路的表达,通过破坏脂质合成、氧化和输送等途径导致肝脏脂质稳态失衡。然而,酒精性肝病的脂质代谢调控的具体机制尚未阐明。文献报道,缓解脂肪变性可以有效减缓酒精性肝病的进展和改善患者的预后。因此,更好地理解酒精诱导的脂质紊乱的分子机制,对研发酒精性肝病的新型治疗靶点具有重大意义。肝脏是代谢酒精的主要器官,其代谢过程会产生大量的活性氧自由基(Reactive oxygen species,ROS),导致细胞发生氧化损伤。乙醇脱氢酶(Alcohol dehydrogenase,ADH)和细胞色素酶2E1(Cytochrome P450 2E1,CYP2EI)分别是酒精代谢经典途径和补充途径的关键酶,产生的共同代谢物乙醛具有强烈的细胞毒性。在长期慢性饮酒的患者中,CYP2E1表达上调,补充途径占比增加,从而使细胞内ROS水平显著升高。ROS可以破坏细胞内多种组分,如蛋白质、DNA和脂质等。其中,ROS对脂质的攻击能够引起脂质过氧化,产生大量有毒的醛类脂质过氧化产物,进一步损伤蛋白质与DNA的正常结构和功能,破坏细胞的正常生化过程。目前,酒精诱导的脂质过氧化的具体机制仍未阐明。研究指出,缓解脂质过氧化损伤对阻止酒精性肝病的疾病进展至关重要。因此,为了制定新型治疗策略延缓酒精性肝病的进展,需要深入了解酒精诱导的脂质过氧化的具体机制。含纤维连接蛋白Ⅲ型结构域 3B 蛋白(Fibronectintype-Ⅲ domain-containing protein 3B,FNDC3B)是FNDC家族成员之一,由9个纤维连接蛋白Ⅲ型结构域、1个跨膜结构域和1个富脯氨酸结构域组成。据报道,FNDC3B在信号传导、肿瘤进展和代谢调控等多个生理病理学过程中发挥关键调控作用。并且,研究指出FNDC3B能够影响脂质合成关键转录因子(Sterol regulatory element binding proteins,SREBPs)的表达,提示FNDC3B参与脂质代谢调控。目前,FNDC3B是否在酒精性肝病中发挥调控效应尚不明确。因此,本研究分为三个部分。在第一部分,通过结合数据库临床样本信息、体外酒精模型和动物酒精模型,明确FNDC3B在酒精性肝病的表达情况及其与酒精诱导的脂质沉积的关系,并且深入探究FNDC3B的microRNAs调控机制。在第二部分,利用肝细胞特异性敲低FNDC3B的酒精动物模型和稳定敲低FNDC3B的酒精细胞模型,明确FNDC3B与酒精性肝病脂质过氧化的相关性,同时应用高通量测序和铁死亡抑制剂,探讨FNDC3B与铁死亡的关系。第三部分,我们深入探究FNDC3B调控酒精性肝病脂质紊乱和脂质过氧化的具体分子机制,阐明AMPK信号通路是FNDC3B发挥调控作用的关键通路。本研究通过应用肝定位磁共振成像、BODIPY 493/503荧光染色和油红染色实验全面评估脂质沉积情况,运用BODIPY C11荧光染色、ROS荧光染色和4-HNE组化染色实验综合评价肝脏脂质过氧化水平,从全新的角度揭示FNDC3B对酒精性肝病的脂质代谢的关键调控,并确定了潜在的分子机制,为开发新型治疗靶点和制定临床诊疗策略提供了新线索。第一部分miR-192-5p调控FNDC3B影响酒精性肝病脂质沉积的研究研究方法1.明确FNDC3B在酒精性肝病中的表达水平R软件分析基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)中数据集GSE 3632的酒精性肝病患者和正常人肝组织的基因表达信息,检测FNDC3B在酒精性肝病患者肝组织中的表达水平。使用野生型10周龄C57BL/6小鼠构建酒精性肝病动物模型,应用qPCR检测FNDC3B在酒精小鼠模型肝组织的mRNA水平,应用Western blot检测FNDC3B的蛋白表达水平,并进行统计分析。使用两步法提取小鼠的原代肝细胞,100mM酒精刺激细胞48h以构建酒精细胞模型,应用qPCR检测FNDC3B在酒精细胞模型中的mRNA水平,应用Western blot验证FNDC3B的蛋白表达水平,并进行统计分析。2.研究FNDC3B对酒精性肝病脂质沉积的影响2.1体外模型检测FNDC3B缺失对酒精诱导的脂质沉积的影响在HepG2细胞系中稳定过表达ADH1和CYP2E1来构建VL-17A细胞,进一步使用带FNDC3B shRNA序列的慢病毒稳定转染VL-17A细胞,构建FNDC3B敲低的酒精敏感细胞模型,应用Western blot验证FNDC3B是否成功敲低。100 mM酒精刺激细胞48 h,应用甘油三酯检测试剂盒和BODIPY 493/503荧光染色对细胞脂质沉积程度进行评估。2.2 动物模型检测FNDC3B缺失对酒精诱导的脂质沉积的影响对小鼠进行尾静脉注射AAV8-FNDC3B-shRNA腺相关病毒,对照组注射对照病毒。普通饮食喂养4周后各分为两组,分别进行酒精液体饮食和等热量对照液体饮食喂养4周,喂养结束后第二天进行酒精灌胃(5g/kg)或等热量麦芽糊精灌胃。灌胃7h后进行肝定位磁共振扫描,灌胃9 h后处死小鼠留取血液和肝组织样本。应用Western blot检测、组织免疫荧光染色检测FNDC3B是否成功敲低。肝定位磁共振扫描采集小鼠肝脏水成像、脂肪成像和MRS波谱信号,用RadiAnt DICOMViewer软件和Topspin软件处理分析,评估小鼠肝组织的脂肪含量。苏木精-伊红染色和油红染色检测小鼠肝组织的脂肪变性情况。生化分析检测小鼠肝功能水平以及血液和肝组织的甘油三酯、总胆固醇含量。3.明确FNDC3B影响脂质沉积的microRNA调控3.1筛选可能结合FNDC3B的microRNAs结合GEO数据集GSE59492和生信工具TargetScan、miRDB,预测可能调控FNDC3B表达的microRNAs。qPCR检测进一步筛选候选microRNAs,双荧光素酶报告基因实验验证miR-192-5p与FNDC3B的结合。3.2 检测过表达miR-192-5p对FNDC3B表达水平及脂质沉积的调控在AML12细胞中转染miR-192-5p mimic以构建miR-192-5p过表达细胞模型,应用qPCR和Western blot检测验证miR-192-5p对FNDC3B的转录及蛋白表达调控。100 mM酒精刺激细胞48h,利用甘油三酯检测试剂盒、油红染色对细胞内脂质含量进行测定。3.3 检测敲低miR-192-5p对FNDC3B表达水平及脂质沉积的调控在AML12细胞中转染miR-192-5p inhibitor以构建miR-192-5p抑制细胞模型,应用qPCR和Western blot检测验证miR-192-5p对FNDC3B的转录及蛋白表达调控。100mM酒精刺激细胞48 h,利用甘油三酯检测试剂盒、油红染色对细胞内脂质含量进行测定。在AML12细胞中同时敲低miR-192-5p和FNDC3B,油红染色实验检测脂滴数量变化。研究结果1.FNDC3B在酒精性肝病中表达显著上调R软件分析GEO数据库数据集GSE 3632中酒精性肝病患者和正常人肝组织的基因表达信息,结果显示,FNDC3B在酒精性肝病患者的肝组织中的表达明显增加。构建小鼠酒精性肝病模型及相应的对照模型,检测FNDC3B的mRNA和蛋白表达水平。qPCR和Western blot结果显示,酒精组小鼠的肝组织中FNDC3B的mRNA和蛋白表达水平显著高于对照组。两步法提取小鼠原代肝细胞,构建酒精刺激细胞模型,qPCR和Western blot检测发现酒精刺激后FNDC3B的转录水平和蛋白表达水平明显上调。2.FNDC3B显著减轻酒精性肝病的脂肪变性程度2.1 在酒精刺激下,敲低FNDC3B的细胞的脂质沉积明显增加100 mM酒精刺激敲低FNDC3B的VL-17A细胞48 h,使用甘油三酯检测试剂盒、BODIPY 493/503荧光染色对细胞脂质含量进行评估,结果显示,FNDC3B敲低导致细胞内的脂质沉积显著增加。2.2 敲低FNDC3B加剧酒精动物模型肝组织的脂质沉积采用腺相关病毒构建肝细胞特异性敲低FNDC3B的小鼠模型及相应的对照模型,普通饮食喂养4周后各分为两组,进行酒精动物模型及对照模型造模。应用Western blot、组织免疫荧光染色检测验证FNDC3B在肝细胞的成功敲低。利用肝定位磁共振扫描采集小鼠肝脏的水成像、脂肪成像和MRS波谱信号,应用RadiAnt DICOMViewer、Topspin软件分析数据,结果显示,与对照组的酒精小鼠相比,敲低FNDC3B的酒精小鼠肝组织出现了更为显著的脂质沉积阴影,脂肪含量明显升高。HE染色和油红染色结果表明,敲低FNDC3B的小鼠肝组织的脂肪变性明显加重。生化检测结果显示,敲低FNDC3B后小鼠血清谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)水平显著升高,血液和肝组织中的甘油三酯含量增加,总胆固醇含量没有明显改变。3.FNDC3B受miR-192-5p的调控影响脂质沉积3.1 miR-192-5p 结合 FNDC3B结合TargetScan、miRDB和GEO数据集GSE594更多92对可能调控FNDC3B的microRNAs进行预测筛选。100 mM酒精刺激小鼠原代肝细胞48 h,qPCR结果显示miR-192-5p表达明显下调。双荧光素酶报告基因实验验证miR-192-5p靶向结合FNDC3B。3.2 过表达miR-192-5p显著下调FNDC3B,加重酒精诱导的脂质沉积在AML12细胞中转染miR-192-5p mimic以构建过表达miR-192-5p细胞模型,qPCR和Western blot结果表明,过表达miR-192-5p显著抑制了 FNDC3B的转录水平及蛋白表达水平。对细胞进行100mM酒精48h刺激,利用甘油三酯检测、油红染色检测对细胞内脂质含量进行测定,结果显示,酒精刺激下,过表达miR-192-5p显著增加了细胞内脂质沉积。3.3 敲低miR-192-5p显著上调FNDC3B,缓解酒精诱导的脂质沉积在AML12细胞中转染miR-192-5p inhibitor以构建敲低miR-192-5p细胞模型,qPCR和Western blot检测表明,敲低miR-192-5p后FNDC3B的表达明显上调。对细胞进行100 mM酒精48 h刺激,利用甘油三酯检测、油红染色检测对细胞内脂质含量进行测定,结果显示,敲低miR-192-5p后细胞内脂质含量显著减少,同时敲低miR-192-5p和FNDC3B后细胞脂滴数量明显增多。第二部分FNDC3B调控铁死亡影响酒精性肝病脂质过氧化的研究研究方法1.研究FNDC3B对酒精诱导的脂质过氧化的作用效应1.1 检测敲低FNDC3B对酒精动物模型肝组织的脂质过氧化的影响尾静脉注射AAV8-FNDC3B-shRNA病毒构建肝细胞特异性敲低FNDC3B的小鼠模型,对照组注射对照病毒,4周普通饮食喂养后各分为两组,分别喂养4周酒精液体饮食和等热量对照饮食,喂养结束后第二天对小鼠分别进行一次酒精灌胃(5 g/kg)和等热量麦芽糊精灌胃。灌胃9h后处死小鼠,留取肝组织以便制备冰冻切片和石蜡切片。免疫荧光染色检测小鼠肝组织的ROS水平,免疫组化染色检测脂质过氧化终产物羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)的含量,对小鼠肝组织丙二醛(Malondialdehyde,MDA)和谷胱甘肽(Glutathione,GSH)水平进行生化检测。1.2 检测敲低FNDC3B对酒精细胞模型的脂质过氧化的影响在HepG2细胞中稳定过表达ADH1和CYP2E1构建酒精敏感的VL-17A细胞,稳定转染带FNDC3B shRNA序列的慢病毒构建敲低FNDC3B细胞。100 mM酒精刺激细胞48 h,收集细胞进行ROS荧光染色,流式细胞术检测细胞内ROS荧光强度,生化检测评估细胞内MDA含量。100 mM酒精刺激敲低FNDC3B的细胞,48 h后收集细胞进行转录组高通量测序,KEGG通路分析检测敲低FNDC3B引起的通路变化。2.明确FNDC3B是否通过调控铁死亡介导酒精诱导的脂质过氧化2.1 检测铁死亡抑制剂Fer-1对敲低FNDC3B细胞的脂质过氧化的影响1 μm铁死亡抑制剂Fer-1和100 mM酒精同时刺激敲低FNDC3B的细胞48 h,收集细胞进行ROS荧光染色,流式细胞术检测荧光信号强度,并进行统计分析。对细胞进行BODIPY C11荧光染色,利用激光共聚焦显微镜成像拍摄。2.2 检测Fer-1对敲低FNDC3B小鼠肝组织的脂质过氧化的影响FNDC3B敲低小鼠和对照组小鼠在酒精液体饮食的最后一周,连续七天腹腔注射Fer-1,注射量为1 mg/kg。喂食结束后第二天进行一次酒精灌胃(5 g/kg),7h后进行肝定位磁共振扫描,灌胃9h后处死小鼠留取血液和肝组织样本。ROS荧光染色检测敲低FNDC3B小鼠在接受Fer-1处理后肝组织的ROS含量变化,免疫组化染色检测小鼠肝组织的4-HNE水平,生化检测测定小鼠肝组织的MDA和GSH含量。2.3 检测Fer-1对敲低FNDC3B小鼠肝组织的脂质沉积的影响磁共振扫描采集小鼠肝脏的水成像、脂肪成像和MRS波谱信号,利用软件对数据进行分析处理。对小鼠肝脏组织进行冰冻切片制片,油红染色检测敲低FNDC3B对肝内脂滴数量的影响。生化检测分析小鼠血清的ALT、AST、甘油三酯和总胆固醇水JAK抑制剂平,以及小鼠肝组织的甘油三酯和总胆固醇含量。研究结果1.FNDC3B缓解酒精诱导的脂质过氧化1.1敲低FNDC3B的酒精模型小鼠肝组织的脂质过氧化明显增加免疫荧光染色和免疫组化染色结果显示,与对照组相比,肝细胞特异性敲低FNDC3B小鼠的肝组织ROS水平明显增加,4-HNE含量明显增多。并且,敲低FNDC3B后小鼠肝组织产生的MDA和消耗的GSH明显增多。1.2敲低FNDC3B的细胞在酒精刺激下脂质过氧化明显增加100 mM酒精刺激敲低FNDC3B细胞48 h,进行ROS荧光染色,结果显示,敲低FNDC3B后细胞内ROS平均荧光强度明显增加。对细胞内MDA含量进行生化检测,结果显示,敲低FNDC3B后细胞内MDA水平显著升高。对酒精刺激后的敲低FNDC3B细胞进行高通量测序,对结果进行KEGG通路分析,结果显示敲低FNDC3B后细胞的铁死亡通路发生了明显改变。2.FNDC3B通过抑制铁死亡缓解酒精诱导的脂质过氧化2.1铁死亡抑制剂Fer-1显著缓解敲低FNDC3B细胞的脂质过氧化用1 μm铁死亡抑制剂Fer-1和100 mM酒精同时处理敲低FNDC3B的细胞48 h,ROS荧光染色结果显示,Fer-1显著减少了敲低FNDC3B细胞的ROS含量。BODIPY C11荧光染色结果表明,Fer-1明显减轻BODIPY C11的氧化水平,缓解了细胞的脂质过氧化。2.2 Fer-1显著缓解敲低FNDC3B小鼠肝组织的脂质过氧化对酒精模型的敲低FNDC3B小鼠和对照小鼠进行一周的Fer-1注射,ROS荧光染色和免疫组化染色结果显示,接受Fer-1处理后敲低FNDC3B小鼠肝组织ROS累积明显减少,4-HNE含量显著降低。生化检测测定小鼠肝组织的MDA和GSH含量,结果显示,Fer-1明显缓解了敲低FNDC3B小鼠肝脏的MDA累积,并减少其GSH的消耗。2.3 Fer-1显著缓解敲低FNDC3B小鼠肝组织的脂质沉积肝定位磁共振扫描结果显示,Fer-1处理后敲低FNDC3B小鼠的肝内脂肪阴影信号明显减少,肝脏MRS波谱图中脂肪峰峰值显著降低。对小鼠肝脏组织冰冻切片进行油红染色,结果显示Fer-1显著减少了敲低FNDC3B小鼠的肝内脂滴数量。检测小鼠肝功能水平和脂质含量变化,结果显示,Fer-1显著降低小鼠血浆ALT、AST、甘油三酯和总胆固醇水平,显著缓解小鼠肝组织中甘油三酯和总胆固醇积聚。第三部分FNDC3B通过AMPK信号传导通路调控酒精性肝病进展的研究研究方法1.研究miR-192-5p/FNDC3B/AMPK信号轴对酒精诱导的脂质沉积的调控1.1 检测FNDC3B与AMPK的结合与调控效应利用Pathway Commons工具预测可能与FNDC3B发生相互作用的分子,免疫共沉淀实验进一步明确FNDC3B与AMPK的结合情况。使用敲低FNDC3B的VL-17A细胞构建酒精细胞模型,Western blot检测AMPK的蛋白表达和磷酸化表达水平,以及AMPK下游信号分子ACC1和CPT1的表达情况。应用 AMPK 激动剂阿卡地新(5-Aminoimidazole-4-carboxamidel-β-D-ribofuranoside,AICAR)处理细胞,油红染色检测AICAR对敲低FNDC3B细胞的脂质沉积的影响。1.2 检测miR-192-5p/FNDC3B/AMPK信号轴对脂质沉积的影响在AML12细胞中分别转染miR-192-5p mimic和inhibitor,构建过表达和敲低miR-192-5p的细胞模型,100 mM酒精刺激细胞48 h,应用Western blot检测AMPK的蛋白表达和磷酸化表达水平。在敲低miR-192-5p的细胞中,运用油红染色检测FNDC3B缺失和AICAR处理对细胞脂质含量的影响。2.明确FNDC3B是否通过调控AMPK信号通路介导酒精诱导的脂质过氧化2.1 检测AICAR对敲低FNDC3B细胞的脂质过氧化和铁超载的影响在HepG2细胞中稳定过表达ADH1和CYP2E1构建酒精敏感的VL-17A细胞,进一步稳定转染带FNDC3B shRNA序列的慢病毒构建敲低FNDC3B的细胞模型。100 μm AICAR和100mM酒精同时刺激细胞48h,BODIPYC11荧光染色检测细胞的脂质过氧化水平。利用铁离子检测试剂盒对肝细胞特异性敲低FNDC3B小鼠的血液和肝组织样本的铁含量进行定量评估,并统计分析。在敲低FNDC3B细胞中,检测AICAR处理对细胞内铁离子含量的影响。2.2 检测AICAR对转铁蛋白表达的调控效应100 mM酒精刺激敲低FNDC3B的细胞48 h,然后进行转录组高通量测序,对测序数据中铁死亡通路的差异表达基因进行热图分析。qPCR检测敲低FNDC3B的酒精小鼠肝组织中转铁蛋白的转录水平。设置梯度浓度的AICAR,对敲低FNDC3B的细胞进行48 h刺激,应用Western blot检测转铁蛋白的表达水平和AMPK的磷酸化水平。研究结果1.MiR-192-5p/FNDC3B/AMPK信号轴调控酒精诱导的脂质沉积1.1 FNDC3B调控AMPK信号通路缓解酒精诱导的脂质沉积通过Pathway Commons预测,发现AMPK的α2亚基可能与FNDC3B发生相互作用,结合免疫共沉淀实验进一步明确FNDC3B与AMPK相互结合。100 mM酒精刺激敲低FNDC3B的细胞48 h,Western blot实验检测AMPK的磷酸化水平及下游信号分子ACC1、CPT1的表达水平。结果显示,敲低FNDC3B显著下调AMPK和ACC1的磷酸化水平以及CPT1的蛋白表达水平。细胞油红染色结果显示,AMPK激活剂AICAR明显减少了敲低FNDC3B导致的脂质沉积。1.2 MiR-192-5p/FNDC3B/AMPK信号轴调控酒精诱导的脂质沉积在AML12细胞中分别过表达和敲低miR-192-5p,应用Western blot检测AMPK的磷酸化水平,结果显示,过表达miR-192-5p降低了 AMPK的磷酸化水平,而敲低miR-192-5p则显著增加AMPK的磷酸化表达。油红染色结果表明,敲低miR-192-5p显著缓解酒精刺激引起的脂质沉积,同时敲低FNDC3B后逆转了敲低miR-192-5p对脂质沉积的保护效应,而AICAR能够明显缓解敲低FNDC3B引起的脂质沉积。2.FNDC3B调控AMPK信号通路缓解酒精诱导的脂质过氧化2.1 AICAR显著减轻敲低FNDC3B细胞的脂质过氧化和铁超载BODIPY C11荧光染色结果显示,在酒精刺激下,敲低FNDC3B的细胞表现出更高的BODIPY C11氧化水平,发生了明显的脂质过氧化,并且AICAR能够显著减轻敲低FNDC3B导致的脂质过氧化。利用铁离子检测试剂盒对小鼠血液样本和肝组织样本的铁含量进行定量评估,结果显示,敲低FNDC3B导致小鼠血液中的铁离子含量减少,肝组织中铁蓄积增加。在敲低FNDC3B的细胞中,AICAR能够显著减少细胞内铁含量。2.2 AMPK正向调控转铁蛋白的表达100 mM酒精刺激敲低FNDC3B的细胞48 h,对细胞进行转录组高通量测序,分析铁死亡通路的差异表达基因,结果显示,敲低FNDC3B显著下调转铁蛋白的表达水平。qPCR结果显示,与对照组相比,敲低FNDC3B小鼠的肝组织中转铁蛋白的转录水平显著降低。梯度浓度的AICAR处理敲低FNDC3B的细胞48Post-operative antibiotics h,应用Western blot检测转铁蛋白的表达,结果显示,随着AICAR浓度不断增加,AMPK的磷酸化水平不断增高,转铁蛋白的蛋白表达水平显著上调。结论1.通过对临床数据库样本、动物酒精模型和细胞酒精模型的研究,证明了 FNDC3B在酒精性肝病中表达显著增加,并通过减少脂质沉积和减轻脂质过氧化缓解酒精性肝病的进展。2.miR-192-5p靶向结合FNDC3B并负向调控其表达,影响酒精性肝病的脂质沉积。3.FNDC3B结合AMPK并促进其发生磷酸化,进而影响下游信号分子ACC1和CPT1的表达,发挥对酒精诱导的异常脂质生成的抑制效应。4.FNDC3B通过激活AMPK上调转铁蛋白的表达,抑制细胞铁死亡,从而缓解酒精性肝病的脂质过氧化。创新点及意义1.本研究首次证实了 FNDC3B在酒精性肝病中表达上调,且FNDC3B缺失能够导致肝脏脂质沉积增多和脂质过氧化加重,这提示FNDC3B在酒精性肝病脂质代谢调控中发挥重要的保护作用。2.FNDC3B通过调控AMPK通路减轻酒精性肝病的脂质沉积和脂质过氧化,这为阐明酒精性肝病的发病机制和对其进行分子水平的调控提供了理论基础。3.FNDC3B通过正向调控转铁蛋白的表达抑制细胞铁死亡,阻止酒精性肝病脂质过氧化的进一步加重,为酒精性肝病的临床治疗策略提供新方向。