目的乏氧介导的辐射抵抗是临床非小细胞肺癌(NSCLC)放射治疗不良预后的主要原因,但其潜在的分子机制尚不清楚。本研究试图探索血管生成素蛋白4(ANGPTL4)如何通过介导铁死亡通路,在乏氧肺癌细胞及肺癌微环境中介导辐射抵抗的分子机制。材料和方法选择人非小细胞肺癌A549和synthetic genetic circuitH1299细胞,检测不同氧气状态下细胞水平和外泌体内ANGPTL4蛋白的变化及其对肺癌细胞辐射抵抗性的影响。同时构建ANGPTL4敲低表达和高表达、铁死亡关键蛋白GPX4敲低表达细胞株,利用基因调控技术、克隆形成实验、细胞内脂质过氧化水平及系列标记蛋白测定探索ANGPTL4蛋白通过调控铁死亡途径与辐射抗性之间的相关性。并采用体内异种移植模型来探索乏氧外泌体蛋白ANGPTL4传递乏氧辐射抵抗信号介导常氧肺癌组织辐射抗性的作用和分子机制。结果肿瘤微环境中乏氧信号对辐射生物学效应产生至关重要的作用。selleck合成ANGPTL4蛋白在乏氧NSCLC细胞中的表达水平明显高于常氧状态下的肺癌细胞。常氧状态下ANGPTL4的上调或乏氧状态下ANGPTL4的下调与非小细胞肺癌和异种移植肿瘤的辐射抵抗性显著正相关。同时,GPX4诱导的铁死亡抑制和脂质过氧化降低与乏氧微环境诱导的辐射抵抗有关。此外,乏氧除通过诱导肺癌细胞内ANGPTL4蛋白高表达外,还促进其分PLX3397试剂泌进入微环境,以外泌体包裹的方式被邻近的常氧细胞吸收,进而导致这些旁观者细胞以一种依赖GPX4的方式产生辐射抗性。结论乏氧诱导的ANGPTL4至少通过胞内ANGPTL4和外泌体ANGPTL4两条平行途径引起NSCLC的放射耐药,提示ANGPTL4可能作为提高NSCLC疗效的治疗靶点。