根据国际糖尿病联盟报道,2021年全球已有5.37亿糖尿病患者,到2045年将增长至7.83亿。目前,皮下注射胰岛素是治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的主要方式。皮下注射不仅会给患者带来疼痛与皮肤损伤,而且并非根据人体实时所需供给胰岛素,存在低血糖等风险。为了解决这些问题,研究人员提出了利用葡萄糖响应微针递送胰岛素的方案。微针给药是一种无痛的透皮给药方式,结合葡萄糖响应材料后可以根据血糖浓度控制胰岛素的释放,以实现对血DNA/RNA Synthesis抑制剂糖的实时调控。本论文以透明质酸(HA)为微针贴的主体材料,利用含苯硼酸(PBA)基团的聚合物构建葡萄糖响应体系,制备了一系列用于胰岛素递送的葡萄糖响应微针贴,研究了其葡萄糖响应胰岛素释放性能和生物安全性,探讨了其可能的机理。1.将3-氨基苯硼酸(3APBA)修饰至HA上,合成了 4种不同接枝率的苯硼酸修饰透明质酸(HAPBA),对各合成产物进行了结构表征。HAPBA与聚乙烯醇(PVA)混合制得了 6种HAPBA-PVA水凝胶,对所得水凝胶的性能进行了表征。利用离心法将水凝胶注入模具,制备得到了 5种微针贴,并对这些微针贴进行了机械性能表征与形貌观测。结果表明:HAPBA被成功合成,并且HAPBA与PVA形成了具有葡萄糖响应性能的HAPBA-PVA水凝胶。由HAPBA-PVA水凝胶制得的微针的平均长度在500 μm左右,其强度可以刺穿表皮层。体外实验中,微针贴经10 h分别释放了 28.6 μg(0 g/L葡萄糖)、37.2μg(1g/L葡萄糖)和47.4 μg(4 g/L葡萄糖)胰岛素,表明其具有葡萄糖响应递送胰岛素的能力。溶血试验和细胞毒性试验表明微针贴具有良好的生物安全性。2.利用聚乙二醇(PEG)与2-[十二烷硫基(硫代羰基)硫基]-2-甲基丙酸(DDMAT)合成大分子RAFT试剂PEG-DDMAT。再利用PEG-DDMAT与3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)反应合成了 7种不同链段长度的嵌段聚合物PEG-b-PAAPBA。利用亲疏水作用自组装制备了负载胰岛素的葡萄糖响PF-03084014体内实验剂量应粒子。再以HA为基质,分别采用真空法与Biological data analysis离心法制备了负载葡萄糖响应粒子的微针贴。结果表明:随着葡萄糖浓度的增加,所得粒子收缩从而释放包封的胰岛素。在体外释放的实验中,粒子在0、1、4 g/L的葡萄糖溶液中的胰岛素释放行为表现出了明显的葡萄糖响应性。使用包封了葡萄糖响应载药粒子的微针贴进行了大鼠的血糖控制实验,结果表明一片MN-va-7.5%-2微针贴有效维持血糖正常时间可以达到7 h以上。溶血实验与MTT分析实验结果表明葡萄糖响应微针贴具有较好生物安全性。3.利用D-氨基葡萄糖(GA)与丙烯酰氯(AC)合成了 N-丙烯酰氨基葡萄糖(AGA)。再利用PEG-DDMAT与AGA反应合成了 PEG-b-PAGA。使用嵌段聚合物PEG-b-PAAPBA与PEG-b-PAGA组装得到对葡萄糖响应灵敏的粒子NP-P1G1等。通过粒径分析以及胰岛素体外释放实验评估了其葡萄糖响应释放胰岛素的性能。然后将载药粒子包封于透明质酸微针贴内,得到负载胰岛素微针贴。结果表明:成功合成了 PEG-b-PAGA与PEG-b-PAAPBA,利用透析法成功制备了葡萄糖响应的粒子NP-P1G1。NP-P1G1受pH影响较小,其粒径随着葡萄糖浓度增加而增加表明其具有葡萄糖响应性。体外释放实验发现粒子NP-P1G1-ins在0 g/L、1 g/L、4g/L的葡萄糖浓度下存在明显的胰岛素释放差异。微针贴经8h在0 g/L、1 g/L的葡萄糖浓度下胰岛素释放量极低,仅在4 g/L的葡萄糖浓度下缓慢释放出约了0.12mg胰岛素,表明了其具有高葡萄糖响应释放性。微针贴的溶血实验结果表明其具有良好生物安全性。