重度抑郁症(major depressive disorder,MDD),是一类高发且致残率高的精神疾病。抑郁症的发病涉及生物、心理、环境等多个因素,其病理机制尚未完全明确,但单一的神经递质系统紊乱已不足以解释抑郁症的发生,目前,参与调控多个脑区及神经递质系统功能的神经环路已成为抑郁症发病机理研究的焦点之一。作为大脑调控情绪、认知、决策等功能的高级脑区——内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC),既能接收来自不同脑区的信息输入,又能将信息整合传送至其他皮层和皮层下区域。研究表明,mPFC在多种神经精神疾病的发病过程中发挥着重要作用,包括焦虑症、抑郁症、精神分裂症、帕金森病、和阿尔茨海默病等。深入探讨在这些神经精神疾病发生过程中,mPFC神经环路的改变及其分子机制,将有助于此类神经精神疾病的预防与治疗。神经系统的发育是非常复杂的,它涉及神经诱导、神经环路的形成、神经细胞极性建立与迁移等过程,在这些过程中,细胞与细胞之间的相互作用十分重要。这种相互作用大体可以分为两种,一种依赖于细胞间直接接触,通过细胞表面的配体与受体结合起作用;另一点击此处种通过分泌细胞因子、粘附分子、蛋白聚糖、激素等可溶性蛋白来介导细胞间的相互作用。其中,蛋白聚糖在中枢神经系统中分布广soft bioelectronics泛,并在神经系统发育过程中对于促进细胞间的间接相互联系发挥着重要的作用,例如:参与神经系统的发育、突触形成、大脑老化、脑损伤后修复及影响神经突触的生长等。集聚蛋白Agrin是一种以硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan,HSPG)为核心的细胞外基质(extracellular matrix protein,ECM)蛋白。已有大量研究证实,Agrin不仅在骨骼肌发育、神经肌肉接头形成、造血、炎症等过程中发挥重要作用,也在中枢神经系统损伤后修复过程中发挥了重要的作用,然而目前对于Agrin在中枢神经系统中的具体作用机制尚不清楚。既往研究表明,重度抑郁症患者血清中的集聚蛋白Agrin水平显著升高,并且抑郁症患者血清中集聚蛋白Agrin含量与抑郁症的严重程度呈正相关,提示Agrin水平增加与抑郁症的发病存在相关关系。本课题主要探究mPFC内Agrin在抑郁症发病中的作用及相关机制。在本研究中,我们利用C57BL/6J小鼠构建了慢性不可预测应激(chronic unpredictability stress,CUS)模型,探究慢性应激暴露诱导抑郁小鼠mPFC内集聚蛋白Agrin的水平变化,结果发现,与对照组相比,应激组小鼠mPFC内集聚蛋白Agrin的表达水平显著升高。接着我们利用免疫荧光染色技术检测了Agrin在小鼠大脑多个脑区不同神经细胞中的表达格局,结果发现集聚蛋白Agrin在皮层、海马和杏仁核均表达丰富,且Agrin主要表达在神经元中,而在星形胶质细胞Rapamycin说明书和小胶质细胞中几乎不表达。通过套管植入注射外源Agrin蛋白至小鼠mPFC,我们发现外源注射Agrin能够诱发小鼠出现抑郁样行为。最后我们在Agrin floxed小鼠mPFC内注射Cre病毒敲低Agrin,结果发现敲低mPFC的Agrin会导致小鼠出现一定的抗焦虑行为。这些发现为我们探索集聚蛋白Agrin在抑郁症中的作用提供了新的线索和证据。