癌PLX5622症给人类的生命健康带来了极大的威胁。目前,治疗癌症仍是全人类的巨大难题。开发具有肿瘤靶向性和低毒性的有photobiomodulation (PBM)效治疗策略以控制肿瘤的生长、转移和复发,进而根除肿瘤,是对抗癌症的终极目标。近年来,无机纳米材料在纳米医学中取得了显著进展。其中,金属纳米材料具有独特的物理化学性质,表面易于修饰和连接各种功能基团,可使其同时具有治疗和诊断的功能,这为肿瘤的早期诊断和治疗提供了新的方法和思路。利用肿瘤组织特殊的微环境特点,将化学动力学治疗(CDT)与光热(PT)治疗(PTT)、化疗相结合,开发和构建了多功能的金属纳米体系,可同时发挥两者的协同作用和双重优势,实现高效的肿瘤杀伤。一方面,基于铜基纳米材料优异的类芬顿催化活性和光热性能,通过肿瘤特异性PLX-4720生产商靶向配体修饰实现靶向递送和酸响应性释放,最终实现肿瘤的CDT和PT的协同诊疗,开发了一种不依赖于化疗药物辅助的肿瘤治疗策略。另一方面,基于锰基纳米材料的类芬顿催化活性并利用仿生细胞膜作为药物递送载体,实现肿瘤化疗和CDT联合治疗,并克服肿瘤耐药问题。本研究工作包括以下四个部分的内容:1.我们通过微波一步合成法制备了铜钆氧(CGO)纳米簇,该纳米簇由铜单质、氧化铜和氧化钆组成。CGO具有丰富的多孔结构,且兼具优异的芬顿催化性能和PT性能。体外离子释放实验显示CGO具有pH响应性释放行为。通过修饰血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)识别环肽(PDGFB)赋予CGO肿瘤靶向能力,得到pH响应型的靶向纳米诊疗体系PDGFB-CGO。2.从细胞水平探究了 PDGFB-CGO纳米体系的抗肿瘤机制。实验结果表明,PDGFB-CGO能特异性识别肿瘤细胞,通过PDGFB/PDGFR-β的特异性结合启动受体介导的靶向内吞,其内吞机制主要与网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞途径相关。抗肿瘤机理表明,PDGFB-CGO在肿瘤细胞中快速产生大量高活性的Cu(Ⅰ),通过类芬顿反应催化内源性过氧化氢(H202)转化为羟基自由基(·OH),实现高效的肿瘤CDT。另外,Cu(Ⅱ)在转变为Cu(Ⅰ)的过程中消耗了谷胱甘肽(GSH),使谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活,进一步提升了肿瘤细胞的氧化压力,增强CDT效果。当近红外激光照射后,光热作用不仅能够快速消融肿瘤,还能促进类芬顿催化速率,实现CDT和PT协同治疗。细胞实验结果显示,PDGFB-CGO可显著抑制肿瘤细胞的活力,对正常细胞的具有良好的生物相容性;PDGFB-CGO还能在体外抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭,其机制可能与抑制上皮间质转化(EMT)以及铜超载介导的抗肿瘤血管生成相关。3.从动物水平探究了 PDGFB-CGO纳米体系的抗癌活性。体内抗肿瘤实验结果证实,PDGFB-CGO具有优异的肿瘤靶向性能,显示出强大的CDT和PTT的联合抗肿瘤效果,且具有良好的生物安全性,提高小鼠生存率。与此同时,PDGFB-CGO作为铜供体,导致大量铜离子内流,通过打破铜稳态抑制EMT和肿瘤血管生成,进一步阻止了肿瘤细胞的生长和转移。通过建立实验性肺转移模型证实,PDGFB-CGO可有效抑制肿瘤细胞在肺组织的定植和转移。此外,PDGFB-CGO具有良好的T1成像性能,PDGFB-CGO的全身给药显著增强了小鼠肿瘤组织的T1加权信号,这将有助于癌症的精准诊断。该工作为癌症的精准诊疗提供新思路,为先进生物材料的开发提供了一个有前途的策略。4.探究了一种仿生锰基纳米药物递送平台BMMP-Mn2+/Se/DOX的抗癌机制。该纳米平台以膝氏假单胞菌细胞膜(BMMP)为纳米载体,通过Mn2+、超小纳米单质硒(Se)以及化疗药DOX的共递送实现对肿瘤细胞的高效杀伤。细胞实验结果显示,与红细胞膜(RCM)药物递送系统相比,BMMP-Mn2+/DOX具有更高的肿瘤细胞内化效率,以促进DOX的递送。在该纳米递送平台中,Se可激活SOD-1的表达,随后上调H2O2水平;释放出的Mn2+催化H2O2生成剧毒的.OH,诱导肿瘤细胞凋亡。此外,BMMP-Mn2+/Se纳米颗粒还能抑制GPX4的表达,进一步增加细胞内氧化压力。BMMP-Mn2+/Se/DOX表现出最低的IC50值,增强DOX的化疗效果,有效克服肿瘤细胞的耐药性。该研究为基于细胞膜的多模式肿瘤治疗平台的开发提供了借鉴。