抑郁症(depressive disorder)是一种以高复发率、自杀率、致残率为特征的精神类疾病,其核心症状为持续两周以上的心境低落、精力降低及兴趣减退。据数据统计,全球约有3.5亿人患抑郁症,近年来抑郁症患病风险仍在逐年增高。这不仅对个体的社会功能产生较大影响,同时其高昂的医疗费用和生产力的丧失对家庭、乃至社会都造成了严重负担。目前临床上的治疗手段主要包括药物治疗、心理治疗与物理治疗等,其中重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作为一种无创、安全、有效的治疗方法被广泛研究与应用。然而,现有研究表明rTMS的治疗效果在抑郁症患者间存在较大的异质性。因此,了解rTMS的作用机制,从个体水平上研究预测rTMS治疗效果的神经影像标记物,清楚判定该项治疗对不同抑郁症患者的有效性,具有较高的理论科学研究与应用价值。现有神经影像学研究大多针对难治性抑郁症患者,其结果已证实在脑结构上,rTMS治疗能够改变抑郁症个体额叶、皮层下和边缘区域的灰质体积与弥散测量值(如分数各向异性);在脑功能连接上,rTMS治疗不仅能够改变个体刺激部位及相应连接的局部代谢,如背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)与远端皮层下区域、默认模式网络(default mode network,DMN)及中央执行网络的功能连通性,其治疗效果还与前扣带皮层与DMN等非刺激点位间的功能连接(functional connectivity,FC)有关,具有网络效应。结合以往研究,我们发现抑郁症的治疗效果与个体脑网络功能和结构密切相关,然而其神经生物学机制仍不明晰;其次,现有研究更多针对治疗前后脑区连接的改变进行探索,较少探讨脑区及其连接对治疗效果的预测作用,治疗反应的个体差异研究仍在推进;最后,以往研究多针对难治性抑郁症患者进行rTMS治疗,将其作为Puromycin溶解度抑郁症的二线治疗手段。近年来虽有更多研究者开始关注rTMS作为抑郁症一线治疗手段的有效性,即将rTMS作为患者的首次治疗方案而非药物治疗无效后的二线治疗使用,但相关实证研究仍较为稀缺。因此,本研究主要以丘脑-皮层的神经影像证据为基础,探讨非难治性抑郁症患者的脑结构与功能对rTMS治疗效果的预测作用,以期对抑郁症患者的个性化治疗提供理论与应用支撑。首先,我们从负责情绪与认知功能调节的重要高级中枢丘脑出发,研究一在初步验证rTMS对抑郁症患者治疗效果的基础上,探讨患者的丘脑核团体积对治疗效果的预测作用。其次,在众多脑区及连接中,有研究者发现抑郁症的发生与患者丘脑-皮层连接的改变相关,而rTMS治疗可以重置丘脑-皮层连接。加之丘脑内不同核团在功能和结构上与大脑皮层的特定部位相连,核团的区域异质性可能与不同患者治疗效果的差异有关。由此,研究二主要聚焦于丘脑-皮层的功能与结构连接,探讨其对rTMS治疗的预测作用,并在此基础上探讨早期改善组和早期未改善组患者丘脑-皮层功能与结构连接的组间差异。本研究共招募33名经结构性临床面谈确诊为抑郁症的病人,采用17项汉密尔顿抑郁量表(17-item Hamilton Depression Scale,HAMD-17)测量被试的临床症状严重程度,并在治疗前收集患者的静息态数据、结构像数据和弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)数据。我们将抑郁症状下降率(即经颅磁刺激还原率)定义为治疗前后HAMD-17评分之差与治疗前HAMD-17评分的比值。同时,将抑郁患者分为早期改善者(治疗后HAMD评分降低大于20%)和早期未改善者(治疗后HAMD评分降低小于20%)。在rTMS治疗阶段,选取患者左侧DLPFC为刺激点位,进行每周5次,共持续2周的治疗,治疗后对患者的抑郁症状严重程度进行再次测量。研究一首先采用配对样本t检验分析患者治疗前后HAMD-17分数的变化情况,然后计算每个被试的灰质体积图像,再从解剖学自动标记模版中获取丘脑模版,进行抑郁症状下降率对左右丘脑体积的回归分析,以探测丘脑灰质体积是否能预测rTMS的治疗效果。结果显示,患者经rTMS治疗后HAMD-17评分较治疗前显著降低(HAMD-17rTMS治疗前=22.2±5.3;HAMD-17rTMS治疗后=14.2±4.9;t=-7.2,p<0.001),且与早期未改善组相比,早期改善组在治疗前HAMD-17评分较高,治疗后HAMD-17评分较低。回归分析显示,未发现左右丘脑整体体积对抑郁症状下降率具有预测效果,但发现背内侧丘脑核团的预测作用显著。若放宽阈值,同样发现左侧背内侧丘脑核团、左侧前枕核/外后侧核团与右侧内侧和腹侧枕核对rTMS疗效的预测作用。研究二在5个丘脑核和相应皮层间进行功能连通性分析,使用皮尔逊相关分析计算每个被试在每个丘脑核(种子)和相应皮层(靶点)之间的FC。随后,将皮尔逊相关系数进行r-z变换(相关系数转换为z分数,目的是转换后数据呈正态分布)。其次,使用FSL工具箱中的扩散工具箱计算丘脑-皮层的结构连接,最后使用Libsvm工具(一种机器学习工具包的名称)分别以丘脑-皮层功能和结构连接图为特征进行支持向量机回归(support vector machine regression,SVR)分析,同时采用留一交叉验证估计SVR的预测精度。同时,采用独立样本t检验探究早期改善者和早期未改善者丘脑-皮层功能与结构连接的差异。结果显示,背内侧丘脑核团与前额叶皮层的功能连接可预测rTMS的治疗效果,而未发现其他丘脑核与大脑皮层功能连接对治疗的预测效果。其中,对预测贡献较大的脑区为DLPFC、内侧前额叶皮层、腹外侧前额叶皮层和眶额叶皮层。随后,我们同样发现丘脑-前额叶结构连接对治疗的显著预测作用,但在早期改善者和早期未改善者之间,我们并未观察到丘脑-皮层功能或结构连接的统计学差异。综上所述,本研究采用机器学习技术,从多模态角度探讨了丘脑体积及丘脑-皮层功能与结构连接对非难治性抑郁症AZD1152-HQPA说明书患者rTMS疗效的预测作用。研究结果显示,rTMS对抑郁症患者的治疗效果显著,且部分丘脑核团体积及丘脑与前额叶的功能与结构连接对预测患者进行rTMS治疗的有效性有重要意义。该研究结果不仅揭示了rTMS在抑郁症患者治疗中的作用机制,同时为指导抑郁症患者选择更有效的个性化治疗手段提供理论依据,在优化患者治疗方案中起emerging Alzheimer’s disease pathology到了一定的临床参考意义与实用价值。后续研究可使用更大的治疗样本进一步探讨有效介导患者改善的协同脑区,更有效地揭示rTMS治疗中个体异质性的复杂神经生物机制。