研究背景阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的神经系统退行性疾病,以隐匿性和渐进性的认知功能下降为主要特点,是造成痴呆的主要原因。AD的治疗以药物治疗为主,但现有药物主要以对症治疗为主,包括改善认知功能和减轻患者精神行为异常等,尚无针对病因的有效药物。脑网络的异常是AD的重要神经机制。通过对大脑信息加工过程的研究发现,空间位置不同、功能特异的脑区或者神经元常常协同完成同一认知过程,因此大脑可分为数个脑网络,其中执行控制网络(Executive Control Network,ECN)在正常认知过程中的作用十分重要,主要参与执行控制、工作记忆和注意等认知功能,是解决日常复杂问题、维持日常生活能力的基础。在AD病程中,不同脑区信息整合出现异常,并出现脑网络的异常。ECN是AD病程中受累最严重的脑网络之一,且ECN的异常与AD认知损伤密切相关,纠正ECN异常可能是缓解AD症状的潜在干预途径。经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS)是一种有效的脑网络调控方法,能够改变局部皮层的兴奋性,同时具确认细节有调控的“远端效应”,即TMS刺激产生的效应并不局限于刺激的皮层,和刺激皮层有连接的远隔脑区也可同时被调控。研究表明,TMS具有改善AD临床症状、延缓病情的潜力,兴奋性的TMS序列可改善AD患者认知功能,但其治疗AD机制尚不明确。此外,TMS干预AD的研究结果具有个体间异质性,可能与TMS靶点的选择和定位方法有关。左侧背外侧前额叶(Dointernal medicinersolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)是TMS干预AD最常用的靶点,但DLPFC结构个体差异大且功能复杂,因此,个体化精准定位可能是提高TMS干预效果的重要途径。静息态功能磁共振(Resting State functional Magnetic Resonance Imaging,rs-f MRI)可以实现在体刻画脑功能网络,并实现个体化靶点确定。基于rs-f MRI的功能脑网络分析,可寻找疾病特异性脑网络(目标网络),利用功能连接的方法,寻找用于TMS刺激的浅表皮层的与该目标网络联系最强的脑区,即理论最佳靶点,完成个体化定位。通过对疾病特异性脑网络的干预,可能实现对疾病的精准、个体化修饰治疗。该技术已逐渐应用到TMS的个体化研究中,但对TMS干预AD个体化的研究尚处于起步阶段。ECN异常对AD发生发展有重要作用,可否将ECN作为“目标网络”,利用功能连接,寻找个体化DLPFC浅表靶点,靶向调控ECN,实现TMS干预AD的治疗尚不明确。研究目的本研究拟探索TMS调控AD患者的脑网络机制,并探究ECN功能连接与TMS疗效的关系,探索可能的个体化定位方案。(1)研究一:通过分析TMS干预前后临床症状改变与ECN网络内属性改变的关系,探索TMS干预AD可能的脑网络机制。(2)研究二:通过探究基线期ECN与其他脑区间的功能连接与干预疗效的关系,验证ECN在TMS治疗AD中的作用。(3)研究三:在接受TMS干预健康人群和AD患者中,进行回溯性研究,将ECN作为“目标网络”,探究认知促进效果与理论最佳和实际靶点间距离的关系,探究ECN作为个体化干预“目标网络”的可能性。(4)研究四:开展单中心、开放标记研究,对10名AD患者进行基于ECN个体化精准定位的TMS干预,探究个体化TMS干预疗效,验证ECN个体化靶点干预的有效性,为进一步的随机双盲对照研究奠定基础。研究方法(1)研究一:回溯性地分析19例接受真TMS治疗和19例假TMS治疗患者的症状改变与ECN网络内属性改变。采用TMS前后神经心理学量表改变评估症状改变,采用rs-f MRI并结合图论理论描绘TMS前后ECN网络内属性改变,通过相关分析探究临床症状改变与ECN网络内属性改变的相关性。(2)研究二:利用神经selleck抑制剂心理学、神经影像学和机器学习的方法,探究基线ECN网络间功能连接是否可预测TMS干预AD最终效果。(3)研究三:回溯性地对健康人群和AD人群TMS认知促进研究的分析,利用ECN与DLPFC的功能连接,寻找理论最佳靶点(即ECN与DLPFC功能连接最强的点),计算理论最佳靶点和实际靶点距离,通过相关分析探究该距离与认知能力改变的相关性。健康人群采用N-Back范式评估受试者认知功能,主要采用指标为0-,1-,2-和3-Back的反应时(Reaction Time,RT)与正确率(Accuracy,AUC)。AD患者采用简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)评估受试者认知功能。研究四:在AD患者中采用小样本的开放标记实验,利用ECN寻找个体化靶点,探索个体化TMS的治疗效应。研究结果研究一:相较假刺激组,TMS可改善真刺激组的认知功能。相较假刺激组,TMS可下调ECN局部属性,即下调右侧DLPFC类聚系数(Nodal Clustering Coefficient,NCC)(F_((1,36))=12.41,p=0.017),且NCC的下调与蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment,Mo CA)得分改变值有负相关趋势(r=–0.45,p=0.054),与色字干扰试验-颜色字识别(Stroop Color Word Test-word,SCWT-W)反应时的改变率有正相关趋势(r=0.42,p=0.082)。研究二:将基线ECN与其他脑区的功能连接作为特征,可预测TMS前后Mo CA分数的改变(r=0.47,p=0.032)。与ECN功能连接预测结果贡献最大的脑区(权重前10%)位于颞叶内侧、颞中回、额叶、顶叶和枕叶。研究三:健康人群中,3-Back的AUC的改善值与最佳靶点与实际靶点的空间距离有负相关趋势(p=–0.33,p=0.077);AD患者中,MMSE的改善值与最佳靶点与实际靶点的空间距离负相关(r=–0.45,p=0.048),即实际靶点距离理论最佳靶点越近,TMS干预后认知功能的改善越显著。研究四:个体化干预可改善大多数AD患者的整体认知功能(MMSE:t=2.33,p=0.045;Mo CA:t=3.55,p=0.006)、记忆(Chinese version of the Auditory Verbal Learning Test-Immediate,CAVLT-I:t=2.38,p=0.041)、语言(Verbal Fluency Test,VFT:t=3.20,p=0.011;Boston Naming Test,BNT:4.64,p=0.001)、执行控制(Interference score,IS:t=2.56,p=0.043)和生活能力(Lawton-Brody Activities of Daily Living,ADL:t=3.28,p=0.010),对改善患者的视空间(Judgment of Line Orientation Test,JLOT:t=1.97,p=0.084)和情绪症状(Hamilton anxiety scale,HAMA:t=2.25,p=0.051;Hamilton depression scale,HAMD:t=2.25,p=0.051)可能有改善。研究结论研究一:ECN网络内属性的改变可能是TMS干预后AD认知改善的神经机制。研究二:基线期ECN与其他脑区间的功能连接可用于预测TMS干预AD的疗效,进一步证实ECN在AD发病及TMS治疗AD中发挥重要作用。研究三:相比于传统的结构靶点,靶向基于ECN的计算的最佳理论靶点可能具有更强的认知促进作用,或可用于AD或MCI等认知障碍疾病的个体化定位中。研究四:靶向干预基于ECN的功能连接靶点可以显著改善AD患者认知功能,进一步体现ECN在TMS治疗AD中起着重要的作用。总体而言,本研究结果提示ECN在TMS治疗AD中起着重要的作用。为了解TMS干预AD的机制提供理论与实验基础,也为未来TMS干预AD的临床推广提供依据。