光动力治疗(Ph寻找更多otodynamic therapy,PDT)作为一种安全高效的肿瘤治疗方式,在现代医学领域具有极广阔的应用前景。目前大多数光敏剂(Photosensitizer,PSs)的作用机理仍为氧依赖的II型PDT,在高水平氧含量部位可以获得较好的治疗效果。然而,绝大部分实体肿瘤具有缺氧微环境,氧气含量显著低于正常组织,使得PDT的疗效受到了很大的影响。因此,缓解肿瘤缺氧对于增强PDT疗效具有重要的意义。此外,持续的PDT过程会进一步降低肿瘤中氧气含量,使得PDT的效果受到进一步的抑制。在实施PDT治疗的同时对肿瘤乏氧进行有效改善有望提升PDT的疗效,并突破PDT的瓶颈。目前,缺氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factor-1,HIF-1)的表达和减少氧气消耗是两种常用的改变肿瘤乏氧微环境的手段,已被证明具有良好的改善乏氧的功能。与单一PDT相比,这种通过药物缓解乏氧的协同治疗方式有望实现增强型PDT。基于此,本文将光敏剂与肿瘤乏氧缓解药物相结合,构建了两种可增强实体瘤PDT疗效的纳米光敏剂。纳米光敏剂同时具有良好的荧光成像能力,实现了荧光成像指导的增强型PDT,具体研究内容如下:(1)纳米光敏剂抑制HIF-1α用于癌症光动力治疗本章节设计了一种负载吖啶黄素(Acriflavine,ACF)和卟啉类光敏剂m PPa的纳米粒子Am PPa NP。ACF是一种小分子HIF-1α抑制剂,而m PPa是一种近红外光敏剂。该纳米粒子由两亲性聚合物PSMA-PEG包裹疏水性m PPa,随后通过表面静电吸附负载ACF制备得到。Am PPa NP可借助高通RA-mediated pathway透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR)通过血液循环富集在肿瘤组织,并通过胞吞作用进入肿瘤细胞。吸附在纳米粒子表面的ACF在肿瘤微酸性环境下被触发释放,抑制HIF-1α表达,缓解肿瘤乏氧。在635 nm激光照射下,纳米粒子中的m PPa发挥PDT效果,配合缓解的乏氧微环境得到更好的PDT疗效。同时,m PPa具有较好的NIR-I荧光成像能力,可对肿瘤进行精准成像与定位。因此,Am PPa NP可实现活体肿瘤的NIR-I荧光成像指导的增强PDT治疗,具有一定的应用前景。体外及体内实验证明了Am PPa NP良好的抑制HIF-1α能力以及PDT效果。(2)纳米光敏剂同时抑制HIF-1α与氧气消耗用于肿瘤增强光动力治疗本章节在引入HIF-1α抑制药物的基础上,进一步引入了一种线粒体氧化磷酸化(Oxidative Phosphorylation,OXPHOS)过程抑制剂以抑制肿瘤的氧气消耗。在两者同时作用下,进一步缓解肿瘤缺氧状况。为了实现这个目标,将利非西呱(Lificiguat,YC-1)和二甲双胍(Metformin,Met)共同负载在NIR-II荧光发射纳米光敏剂Met/YC-1@SPN中。Met/YC-1@SPN通过PSMA-PEG包裹NIR-II发射共轭聚合物PCPDTBT与YC-1,进一步通过静电作用在其表面负载Metformin得到。YC-1是一种HIF-1α抑制Antineoplastic and I抑制剂剂,能够下调细胞中HIF水平;而Metformin是一种已经被报道的OXPHOS抑制剂,可以直接抑制线粒体呼吸减少氧气消耗;PCPDTBT具有NIR-II荧光发射以及良好的光动力效果。Met/YC-1@SPN可通过EPR效应富集在肿瘤组织,在微酸性条件下,Metformin得到有效释放以抑制肿瘤细胞线粒体氧化磷酸化,YC-1通过渗透作用释放出纳米粒子,抑制HIF-1α。两者的共同作用使得肿瘤乏氧得到极大缓解。在635 nm激光照射下,PCPDTBT发挥PDT作用,配合缓解的肿瘤乏氧实现增强的治疗效果,同时通过其NIR-II荧光成像能力对肿瘤进行成像与定位。体内外研究结果表明,Met/YC-1@SPN具有良好的缓解肿瘤乏氧、NIR-II荧光成像与PDT治疗能力,是一种有潜力的成像指导PDT的纳米光敏剂。