点击化学制备AChE/MAO-B双抑制剂及活性评价

通过点击化学(CuAAC反应)设计、合成了22个香豆素衍Baf-A1体内实验剂量生物。多数化合物在微摩尔范围内表现出良好的AChE和MAO-B双抑制活性,具有良好的生物相容性。尤其是一种名为A2Hgenetic exchange5的化合物,对AChE(IC_(50)=0.23±0.02μmol/L)和MAO-B(IC_(50)=0.31± 0.03μmol/L),是最佳的AChE/MAO-B双抑制剂。实验结果表明香豆素基团是一类有效的Talazoparib化学结构AChE和MAO-B双抑制活性基团,羟基取代苯环的存在能够增强抑制活性。分子对接研究发现A2H5是双位点抑制剂,苯基部分结合到AChE的CAS位点,香豆素结合到PAS位点,三氮唑环占据两个活性位点的中间峡谷。A2H5的香豆素部分结合到MAO-B的入口空腔,苯基部分结合到底物空腔,并嵌入到Tyr435、Tyr398 和FAD形成的“芳香笼”。总之,香豆素C7位置取代衍生物可以被开发为AChE/MAO-B双抑制剂,为进一步开发抗AD的双靶点药物提供一个新的起点。