抑郁症是具有高发病率和高自杀率的人类常见精神性疾病。抗生素是临床治Baf-A1采购疗细菌性感染的常用药物,滥用抗生素不仅能诱导细菌耐药,还可能增加罹患抑郁症的风险。目的:优化建立简易、稳定有效的抗生素诱导抑郁小鼠模型,并探讨肠道菌群、肠道通透性以及星形胶质细胞在抗生素诱导抑郁中发挥的作用及具体机制。方法:采用多种抗生素组合以灌胃或自由饮用的方式诱导小鼠抑郁,通过多项抑郁行为学实验和抑郁相关神经生物学指标检测对所构建的抗生素诱导抑郁小鼠模型进行评估与鉴定。通过宏基因组学分析、q PCR验证和FMT等方法明确肠道菌群在抗生素诱导小鼠抑郁中发挥的作用。通过HE染色法观察抑郁小鼠结直肠粘膜组织的相关病理学改变,并使用ELISA、Western Blot等方法来检测肠道通透性相关蛋白的表达,使用抗体芯片检测了小鼠血液中多种细胞因子的表达量,并通过检测抑郁小鼠海马中GFAP、GLU的含量分析抑郁小鼠海马区星形胶质细胞功能变化,探讨炎症、肠道通透性改变及星形胶质细胞功能在抗生素诱导抑郁中的作用。结果:抗生素组合AMA(1.25μg/ml那他霉素、5mg/ml硫酸新霉素、5mg/ml杆菌肽)、AMB(24mg/ml杆菌肽、24mg/ml硫酸新霉素、9.6mg/ml氨苄西林、4.8mg/ml美罗培南、1.47mg/ml万古霉素)和仅含5mg/ml硫酸新霉素的AMD可诱导小鼠产生抑郁样行为。使用以上三种抗生素混合https://www.selleck.cn/products/mln-4924.html液后,小鼠海马和PFC中NE、5-HT和BDNF含量显著降低,mycobacteria pathology其中抗生素组合AMA诱导小鼠抑郁效果显著且稳定。FMT结果表明,将抗生素诱导抑郁小鼠(即AMA、AMB和AMD组小鼠)的粪便菌群移植到正常小鼠体内能诱导其产生相应的抑郁样行为,并引起神经生物学指标的相应变化。宏基因组学分析显示,抗生素诱导抑郁小鼠肠道菌群组成结构与正常小鼠显著不同,肠道菌群物种多样性显著低于正常小鼠,硫辛酸代谢通路明显激活,功能基因lip A表达明显升高。q PCR结果进一步验证了Akkermansia muciniphila、Bacteroides thetaiotaomicron、Anaerostipes caccae在AMA组、AMB组、AMD组中的相对表达量较正常组显著增高。与正常小鼠相比,抗生素诱导抑郁小鼠的盲肠组织明显增大,结直肠组织粘膜存在明显的病理样改变,结直肠组织连蛋白(Zonulin)含量及血清中FABP2、LPS以及炎症因子IL-1β、IL-6含量明显增高。此外,抗生素诱导抑郁小鼠的海马组织中GFAP含量明显下降,GLU含量明显增高。结论:特定的抗生素混合液可以通过引起小鼠肠道菌群的变化来诱导抑郁,其中抗生素溶液D(仅含5mg/ml硫酸新霉素)能诱导小鼠产生抑郁样行为及神经生物学指标的抑郁样改变,可建立有效的抗生素诱导抑郁小鼠模型。与正常小鼠相比,抗生素诱导抑郁小鼠的肠道菌群丰度发生明显改变,特定代谢通路和功能基因高表达。抗生素滥用引起小鼠肠道通透性改变,进而引起内毒素入血,发生炎症反应,导致星形胶质细胞功能障碍、清除谷氨酸的能力下降,这可能与抗生素诱导抑郁的机制相关。