背景:目前临床上常用的经导管动脉化疗栓塞(TACE)碘油药物递送系统为油水混合系统,该系统存在乳液不稳定、药物突释、栓塞效果差等问题。近年来,两亲性Janus颗粒由于PLX-4720生产商具有降低表面张力的特性,在提高乳液稳定性方面表现突出,已广泛应用于生物传感、药物递送、癌症治疗等领域。目的:本课题选择“血管栓塞剂”这一对癌症介入治疗有重要影响和重大临床应用前景的关键科学问题进行研究,首次将两亲性Janus颗粒引入到栓塞剂体系中,发展了一种新型的结构化乳滴栓塞系统,提高乳液的稳定性,改善药物的缓释能力。新型乳滴栓塞剂在动物体内具有显影、粘弹形变、远端栓塞的多种优势,实现栓塞后脏器完全坏死,其有望为临床病人的肿瘤介入治疗带来新思路。方法:(1)基于Janus颗粒的工程结构化乳滴栓塞系统的构建:利用乳液聚合的方法制备结构和化学组成可调的两亲性Janus颗粒。以Janus颗MAPK抑制剂粒联合碘油通过剪切乳化技术自组装成水包油型的乳滴,使用光学显微镜、共聚焦显微镜、计算机断层扫描仪(CT)验证其理化性质。通过改变Janus颗粒的浓度、碘油和水的比例等调控乳滴的粒径,最终按照临床应用转化的测试要求进行测试,获得粒径、形貌符合动脉栓塞剂制备要求的最佳制备条件及配方。(2)体外生物学功能评价:通过药物包封率、药物释放水平、细胞毒性实验等测试该栓塞剂的载药、释药及毒性。利用流变仪测量乳滴微球的粘度和模量,验证其具有剪切变稀的特性以及可粘弹形变的特性。乳滴受力后,形变成不同形状的乳滴,用CT扫描粘弹形变后的乳滴验证显影性。利用沉降法计算结构化乳滴和8Spheres?微球的堆积密度,验证乳滴由于粘弹形变堆积更紧凑。并通过在毛细玻璃管及SD大鼠肝脏脱细胞模型中注射入结构化乳滴,进一步评估栓塞剂在血管中的粘弹形变能力、显影能力、栓塞能力等,为后续动物体内试验提供数据支持。(3)体内生物学功能评价:通过新西兰兔肾脏栓塞试验,将结构化乳滴、碘油和8Spheres?微球分别递送入新西兰兔右肾供血动脉内,开展肾脏中乳滴栓塞剂示踪、栓塞、肾脏萎缩及病变等方面的研究,CT扫描检查栓塞剂在肾脏内即刻及长期分布规律及栓塞效果。最后通过生化及病理组化实验,验证各实验组肾脏栓塞的生物安全性、坏死程度,评估栓塞剂动脉栓塞能力和效果。结果:(1)通过调控两亲性Janus颗粒的浓度和油水比例,利用剪切乳化技术就可以制备得到与临床需求相匹配的、粒径在40-500微米区间可按需调节的乳滴。结构化乳滴具有良好的稳定性,共聚焦显微镜下观察到油滴表面有一层致密的JaThyroid toxicosisnus颗粒,在室温下保存12个月以上粒径基本没有变化。同时在CT下具有很好的显影性,可一次性制备10 g的结构化乳滴,且包装消毒及在手术中使用方便快捷。(2)基于Janus颗粒的工程结构化乳滴栓塞剂包载顺铂化疗药的包封率最高达90%以上。在pH=5.5的条件下24h释放达到了 78.5%,对HepG2细胞的存活率降低至15%左右。流变仪测得结构化乳滴的储能模量约700 Pa。所制备的结构化乳滴栓塞剂具备良好的粘弹形变能力,受力后可形变成椭球型、哑铃型和雪人型形状。在毛细玻璃管中可展示良好的堆积效果,受力下通过形变可进入内径更细的毛细玻璃管。结构化乳滴栓塞剂的堆积密度比临床中使用的8Spheres?微球要大,在SD大鼠肝脱细胞模型中不仅能栓塞供血动脉,也能通过形变栓塞末端细的血管,且栓塞效果较好。(3)基于Janus颗粒的工程结构化乳滴栓塞剂在新西兰大白兔中栓塞时具有良好的稳定性和粘弹性,在血管中能够达到致密堆积的效果,对供血动脉具有良好的栓塞效率。由于结构化乳滴具有独特的粘弹形变能力,可以远端移动以栓塞更细的血管(尺寸小至40 μm)。其CT下可示踪,栓塞后能清楚地看到乳滴在血管中的位置。栓塞14天后,乳滴实现右肾完全坏死及萎缩,基本没有出现再通或非靶向栓塞,生化检测结果也表明乳滴具有很好的安全性。与碘油和8Spheres?微球实验组相比较,结构化乳滴栓塞剂具有最佳的栓塞性能。结论:基于Janus颗粒的工程结构化乳滴栓塞剂基本解决了临床上现有碘油栓塞剂系统存在的乳液不稳定、药物突释以及栓塞效果差等问题,不仅能栓塞粗的供血动脉,还能栓塞末端细的血管,实现了血管内高效的栓塞和示踪效果,有望为临床肿瘤介入治疗提供新思路和新技术。