众所周知,癌症是引起世界范围内健康问题的重要原因之一。目前针对癌症的治疗手段有手术切除、放疗、化疗、免疫疗MDV3100体内实验剂量法、光疗等。但是包括免疫疗法、化疗和光疗等在内的许多治疗手段都面临一个共同阻碍,即缺乏对肿瘤组织的靶向性,从而易引起患者全身性的毒副作用。为了解决靶向性差的问题,科研人员多通过纳米载体递送药物制剂。然而,纳米载体的生物安全性仍存在较大争议,其有效性通常受到载体理化性质的影响,包括大小、电荷和表面涂层等。此外,纳米药物的表征、安全、监管以及批量制造等多方面不足进一步阻碍了纳米载体的应用。相比之下,小分子靶向制剂由于其结构明确而更容易表征与量产,进而更有利于向临床转化。研究表明,N-乙酰神经氨酸(唾液酸)是一种具有肿瘤靶向能力的人体内源性物质,具有生物安全性高,亲水性好,可增强药物的水溶性等优点,有望在小分子肿瘤靶向制剂中发挥重要作用。基于此,本论文主要以唾液酸(Sialic acid,Sia)作为小分子靶向配体GSKJ4开发新型抗肿瘤分子。目前,已有研究以Sia作为靶向配体进行肿瘤荧光成像研究,取得了较为满意的结果。但在直接偶联抗肿瘤制剂方面缺乏系统性研究。因此,本研究以肿瘤的新兴热点治疗手段光疗和传统治疗手段化疗为出发点,选取近红外光敏剂吲哚菁绿(Indocyanine green,ICG)和化疗药物喜树碱(Camptothecin,CPT),通过与 Sia 偶联的方式增强药物肿瘤靶向性、减少毒副作用。主要内容可分为以下两个部分:第一部Keratoconus genetics分,将Sia与光敏剂ICG通过共价连接制备成Sia-ICGs。研究将ICG分别与Sia的C2位与C9位进行偶联构建靶向光热剂Sia-C2-ICG与Sia-C9-ICG,并探究不同连接位点对肿瘤靶向效力的影响。与游离的ICG相比,Sia-ICGs不仅可以增强光热转换效率与光热稳定性、减弱游离ICG的毒性,提高了其安全性,而且能够在很大程度上促进细胞摄取、延长体内半衰期、增强肿瘤靶向性,并产生更好的小鼠肿瘤抑制效果,增强了其有效性。不同连接位点产物对比发现,无论是肿瘤靶向性还是肿瘤抑制效果,Sia-C9-ICG均优于Sia-C2-ICG。本研究为唾液酸C9位偶联小分子制剂的肿瘤靶向性与安全性提供了实验数据支持。第二部分,将Sia经C9位与化疗药物CPT偶联制备肿瘤靶向性前药。为了将药物在肿瘤部位更好地释放出来,引入二硫键进行连接,生成Sia-ss-CPT。实验结果显示,Sia-ss-CPT可以明显增加CPT的水溶性与内酯稳定性,减少其毒副作用,增加了其体内相容性,并显著抑制了小鼠皮下肿瘤的生长。因此,唾液酸在偶联疏水性化疗药以靶向肿瘤组织,提高肿瘤抑制率方面具有较大的发展前景。综上,以唾液酸为靶向配体与化疗药或其他抗肿瘤化合物偶联后形成的小分子制剂,具有肿瘤靶向性好,药物利用率高,且无明显毒副作用的优势。因此,以唾液酸为靶向开发有效的小分子抗肿瘤制剂,有望进一步向临床推进,在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用。