REGγ-20S蛋白酶体降解系统是一种非ATP非泛素化依赖的降解系统,也称作11S蛋白酶体通路,目前已经发现多种底物,对肿瘤、衰老、精神分裂以及自身免疫疾病等有一定的影响。我们利用抗体芯片技术筛查了可能受REGγ调控的蛋白质底物,结果发现在REGγ缺失的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中tau蛋白显著上调。因此,我们推测REGγ与tau蛋白有着一定的联系。为了进一步探究REGγ与tau蛋白的关系,本论文先后在稳定低表达REGγ的细胞系SH-SY5Y(sh-R)细胞、瞬时低表达REGγ的细胞系HT22(si-REGγ)细胞以及分离于体外培养的REGγ敲除(REGγknock-out,KO)海马神经细胞中,均发现tau和磷酸化tau(p-tau)的上调,说明REGselleck抑制剂γ的缺失可以引起tau的积累。此外,我们已经在体内体外证实了REGγ可以促进tau蛋白的降解,并在多种神经细胞中影响其稳定性。而且,在衰老相关的阿尔茨海默症(AD)的小鼠模型海马组织中,REGγ的表达水平是降低的。为了探究tau蛋白在动物模型体内的变化,本论文构建了REGγ条件性前脑特异过表达模型(REGγOE)和已有的REGγ全身敲除模型(REGγKO)并杂交建立同时具有人源tau以及REGγ基因敲除的小鼠(REGγKO;PS19)和同时具有人源tau以及在前脑中REGγ过表达的条件性小鼠(REGγOE;PS19)品系开展了对比性研究实验。利用水迷宫、八臂迷宫和新物体识别等检测记忆水平的行为学实验,反映了在REGγOE;PS19小鼠品系中的AD样记忆障碍得到了明显缓解。在检测情绪焦虑水平的高架十字迷宫实验中,PS19品系小鼠的焦Liver immune enzymes虑水平均有降低趋势,而REGγKO;PS19品系小鼠的焦虑水平更加显著,反之,在REGγ表达高的品系中的焦虑水平得到了一定的回升。条件性恐惧和三箱社交实验结果显示,各品系小鼠均有正常的恐惧和社交行为。最后,将小鼠模型的脑组织固定,切片,并进行一系列染色,结果显示REGγOE;PS19小鼠海马在组织结构和磷酸化tau(p-tau)形成的神经原纤维缠结(NFT)的堆积程度较同年龄PS19小鼠均有所改善。综上所述,REGγ可有效地缓解阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)行为。本研究的创新之处在于,构建了新的小鼠模型(REGγOE;PS19小鼠模型),在衰老小鼠海马、AD小鼠(PS19小鼠)海马以及AD人脑海马组织中均检测出REGγ的低表达,且发现该过PLX4032浓度程受TGFβ信号通路调控。在体外培养的神经细胞和3～12月龄大小的小鼠模型中进一步证实了REGγ与tau蛋白、尤其是磷酸化tau蛋白的负相关关系,揭示了REGγ在以tau引起的AD为代表的神经退行性疾病中发挥着重要的作用,并为tau蛋白相关的疾病治疗提供了一定的理论基础。